CP nº 1204/2023 - Requisitos sanitários referentes aos estudos não clínicos de segurança para a regularização de medicamentos industrializados de uso humano.

Ementa:

Dispõe sobre os requisitos sanitários referentes aos estudos não clínicos de segurança para a regularização de medicamentos industrializados de uso humano.

Art. 1° Esta Instrução Normativa possui o objetivo de estabelecer os requisitos sanitários referentes aos estudos não clínicos de segurança para a regularização sanitária de medicamentos industrializados de uso humano sintéticos, semissintéticos, biológicos ou naturais classificados como novos ou inovadores.

Art. 2° Para fins desta Instrução Normativa, aplicam-se as seguintes definições:
I - carcinogenicidade: potencial de uma substância de induzir, aumentar a incidência ou reduzir o tempo de ocorrência de tumores (benignos ou malignos), quando inalada, ingerida, injetada ou dermatologicamente aplicada;
II - estudos não clínicos de segurança: estudos prospectivos in vivo (não humanos) ou in vitro realizado em ambiente laboratorial para fins de avaliação de segurança;
III - farmacocinética: Absorção, Distribuição, Metabolização e Eliminação (ADME) de substâncias, e suas interações no organismo;
IV - fotossegurança: segurança farmacológica de uma substância quando expostos à luz;
V - fototoxicidade: potencial de uma substância fotorreativa de causar toxicidade à pele induzidos pela exposição à luz;
VI - genotoxicidade: potencial de uma substância de causar qualquer alteração deletéria no material genético, independentemente do mecanismo pelo qual a alteração é induzida;
VII - ICH: Conselho Internacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos de Uso Humano (The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH));
VIII - imunotoxicidade: potencial de uma substância de suprimir uma resposta imune que pode aumentar o risco de infecção ou doença tumoral, ou causar uma estimulação inadequada do sistema imunológico que pode levar ou agravar alergias ou doenças autoimunes;
IX - mutagenicidade: potencial de uma substância genotóxica de causar mutações ou tumores;
X - risco ambiental: potencial de uma substância de causar riscos ao meio ambiente;
XI - segurança farmacológica: avaliação do potencial de uma substância de causar efeitos farmacodinâmicos indesejáveis nas funções fisiológicas dos diversos sistemas orgânicos em relação ao nível de exposição sistêmica;
XII - substância: medicamento, incluindo seus Insumos Farmacêuticos Ativos, excipientes, metabólitos ou impurezas;
XIII - tolerância local: potencial de uma substância de causar riscos quando administrados diretamente em regiões específicas do organismo;
XIV - toxicidade: potencial de uma substância de causar efeitos indesejáveis ou nocivos a organismos vivos;
XV - toxicidade aguda: potencial de uma substância de causar toxicidade quando administrado em uma ou mais doses durante um período não superior a 24 horas, seguido de observação por 14 dias após a administração;
XVI - toxicidade crônica: potencial de uma substância de causar toxicidade quando administrado em doses repetidas;
XVII - toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento: potencial de uma substância de causar toxicidade para a reprodução feminina ou masculina e efeitos no desenvolvimento do embrião, feto ou criança, resultantes da exposição durante a gravidez;
XVIII - toxicocinética: Absorção, Distribuição, Metabolização e Eliminação (ADME) de substâncias e seus efeitos tóxicos ao organismo em relação ao nível de exposição sistêmica; e
XIX - WHO: Organização Mundial de Saúde (World Health Organization).

Art. 3° A documentação de segurança deve incluir estudos não clínicos de segurança do medicamento, incluindo seus insumos e metabólitos, que descrevam:
I - O perfil farmacológico, incluindo estudos:
a) farmacodinâmicos;
b) de segurança farmacológica;
c) farmacocinéticos; e
d) de interação farmacocinética e farmacodinâmica;
II - O perfil toxicológico, incluindo estudos de:
a) carcinogenicidade;
b) fototoxicidade e fotossegurança;
c) genotoxicidade;
d) imunotoxicidade;
e) risco ambiental;
f) tolerância local;
g) toxicidade aguda e crônica;
h) toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento; e
i) toxicocinética.
Parágrafo único. Os estudos dispostos no caput deste artigo devem atender às diretrizes:
I - do Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (ICH M3 - Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals), e suas atualizações;
II - do Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (ICH S1A - Guideline on the need for carcinogenicity studies of pharmaceuticals), e suas atualizações;
III - do Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (ICH S1B - Guideline on testing for carcinogenicity of pharmaceuticals), e suas atualizações;
IV - do Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (ICH S1C - Guideline on Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals), e suas atualizações;
V - do Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (ICH S2 - guidance on genotoxicity testing and data interpretation for pharmaceuticals intended for human use), e suas atualizações;
VI - do Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (ICH S3A - The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies), e suas atualizações;
VII - do Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (ICH S3B - pharmacokinetics: guidance for repeated dose tissue distribution studies), e suas atualizações;
VIII - do Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (ICH S4 - duration of chronic toxicity testing in animals (rodent and non-rodent) toxicity testing), e suas atualizações;
IX - do Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (ICH S5 - detection of reproductive and developmental toxicity for human pharmaceuticals), e suas atualizações;
X - do Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (ICH S7A - Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals), e suas atualizações;
XI - do Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (ICH S7B - The Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) By Human Pharmaceuticals), e suas atualizações;
XII - do Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (ICH S8 - Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals), e suas atualizações;
XIII - do Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (ICH S10 - photosafety evaluation of pharmaceuticals), e suas atualizações;
XIV - do Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (ICH M12 - drug interaction studies), e suas atualizações;
XV - da Farmacopeia Brasileira, conforme Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 298, de 12 de agosto de 2019, e suas atualizações; e
XVI - de farmacopeias reconhecidas, conforme Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 511, de 27 de maio de 2021, e suas atualizações.

Art. 4° Os estudos não clínicos de segurança podem predizer os perfis farmacológico e toxicológico de medicamentos, sendo fundamentais para direcionar o adequado plano de desenvolvimento clínico.
§1º A condução de estudos não clínicos de segurança pode ser dispensada quando perfis farmacológico e toxicológico puderem ser demonstrados por estudos clínicos ou dados técnico científicos, desde que o racional técnico justifique que dados e experiência prévia sobre a patologia, mecanismo de ação, atributos inerentes ao medicamento experimental sejam suficientes para embasar a relação de benefício versus risco do medicamento.
§2º Sempre que aplicáveis, os estudos não clínicos de segurança que utilizem animais devem ser substituídos por métodos alternativos reconhecidos, nos termos da Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 35, de 7 de agosto de 2015, e suas atualizações.

Art. 5° Quando necessário e aplicável, os estudos não clínicos de segurança devem avaliar:
I - os aspectos referentes às impurezas potencialmente presentes nos medicamentos objetos da Regularização Sanitária; e
II - a biocompatibilidade de recipientes plásticos e tampas de elastômero.
Parágrafo único. A avaliação de mutagenicidade de impurezas deve atender às diretrizes do Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (M7 (assessment and control off DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk), e suas atualizações.

Art. 6° Os estudos não clínicos de segurança devem atender às diretrizes específicas quando se tratar de:
I - medicamentos biológicos, conforme Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (ICH S6 - Preclinical Safety Evaluation for Biotechnological-Derived Pharmaceuticals), e suas atualizações;
II - medicamentos oncológicos, conforme Guia nº 27, de 26 de agosto de 2019 (ICH S9 - nonclinical evaluation for anticancer Pharmaceutical), e suas atualizações;
III - medicamentos pediátricos, conforme Guia nº xx, de xx de xx de 2023 ( ICH S11 - nonclinical safety testing in support of development of paediatric pharmaceuticals), e suas atualizações;
IV - produtos de terapia avançada, conforme Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (S12 - nonclinical biodistribution considerations for gene therapy products), e suas atualizações;
V - medicamentos fitoterápicos, conforme Guia nº 22, de 01 de julho de 2019; e suas atualizações;
VI - medicamentos em associação de dose fixa, conforme Guia nº xx, de xx de xx de 2023, e suas atualizações; e
VII - vacinas, conforme o:
a) Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (WHO - guidelines on non clinical evaluatin of vaccines), e suas atualizações;
b) Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (WHO - Guidelines on the non-clinical evaluaton of vaccine adjuvants and adjuvanted vaccines), e suas atualizações; e
c) Guia nº xx, de xx de xx de 2023 (WHO - target product profiles (TPPs) and product profile characteristics (PPCs)), e suas atualizações.

Art. 7° Os estudos não clínicos de fotossegurança e de risco ambiental dispostos na alínea “b” e “h” do inciso II do artigo 3º desta Instrução Normativa serão requeridos para fins de regularização de medicamentos cujos planos de desenvolvimento tenham iniciado após a vigência desta Instrução Normativa.

Art. 8° A condução de estudos não clínicos de segurança com abordagens regulatórias alternativas às dispostas nos Guias serão aceitas desde que tecnicamente justificadas.

Art. 9° Esta resolução entra em vigor em xx de xx de 2023.