CP nº1393/2026 - GGMED - RDC para alterar a RDC 359/2020, que institui o Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (CADIFA)

1.1 Mudança na razão social e/ou designação do endereço do detentor da CADIFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1

1, 2

Notificação imediata

Condições

1. A entidade legal detentora da CADIFA deve ser mantida (exceto nos casos de venda ou fusão da empresa).

Documentos

1. Documento formal de um órgão oficial em que a nova razão social e/ou novo endereço são mencionados.

2. Declarações do inciso I do art. 9 desta Resolução atualizadas.

1.2 Mudança da razão social e/ou designação do endereço de local de fabricação ou controle de qualidade do IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1

1,2

Notificação imediata

Condições

1. O local de fabricação e controle de qualidade deve permanecer o mesmo.

Documentos

1. Documento formal de um órgão oficial em que a nova razão social e/ou novo endereço são mencionados.

2. Declarações de que a fabricação do IFA é realizada de acordo com o DIFA e boas práticas de fabricação e de que o fabricante se dispõe a ser inspecionado (art. 9, inciso I).

1.3 Mudança da razão social e/ou designação do endereço do fabricante do material de partida utilizado na fabricação do IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1

1

Notificação anual

Condições

1. O local de fabricação deve permanecer o mesmo.

Documentação

1. Lista atualizada (com razão social e endereço completos) de fabricantes de material de partida aprovados e propostos.

1.4 Mudança da razão social e/ou designação do endereço do fabricante de intermediário utilizado na fabricação do IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1

1, 2

Notificação imediata

Condições

1. O local de fabricação deve permanecer o mesmo.

Documentos

1. Lista atualizada (com razão social e endereço completos) de fabricantes de intermediários aprovados e propostos.

2. Declaração de que a fabricação do IFA é realizada de acordo com o DIFA e boas práticas de fabricação e de que o fabricante se dispõe a ser inspecionado (art. 9, inciso I).

1.5 Exclusão de local de fabricação de intermediário ou de local de fabricação ou controle de qualidade do IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1

1, 2

Notificação imediata

Condições

1. Deve haver pelo menos mais um local/fabricante, entre os previamente declarados, responsável pela mesma atividade do excluído.

Documentos

1. Justificativa para exclusão.

2. Lista atualizada (com razão social e endereço completos) dos locais propostos e aprovados.

1.6 Exclusão de local de fabricação de material de partida utilizado na fabricação do IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1

1, 2

Notificação anual

Condições

1. Deve haver pelo menos mais um local/fabricante, entre os previamente declarados, responsável pela mesma atividade do excluído.

Documentos

1. Justificativa para exclusão.

2. Lista atualizada (com razão social e endereço completos) dos locais de fabricação do material de partida propostos e aprovados.

1.7 Mudança no código de produto ou número de referência do IFA ou de qualquer matéria-prima utilizada em sua fabricação

Condições

Documentos

Tipo de alteração

         1

           1

Notificação anual

Condições

1. A alteração não está relacionada à qualidade do IFA ou da matéria-prima.

Documentos

1. Código ou número de referência aprovado e proposto.

1.8 Alteração no detentor da CADIFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

         1,2

           1,2,3

Notificação imediata

Condições

1.As condições e características técnico-sanitárias aprovadas do IFA da CADIFA são mantidas.

2. A empresa sucessora (empresa que passa a ter direitos e obrigações sobre o IFA da CADIFA) sub-roga-se quanto aos direitos e obrigações da empresa sucedida (empresa que cede os direitos e obrigações sobre o IFA da CADIFA), inclusive no que se refere as petições de mudança já protocolizadas pela empresa sucedida e que estejam aguardando análise ou com análise ainda não concluída e ao cumprimento de prazos e regras de adequação à legislação sanitária e eventuais medidas restritivas impostas à circulação de produtos.  A alteração não está relacionada à qualidade do IFA ou da matéria-prima.

Documentos

1.Formulário de petição devidamente preenchido e assinado.

2. Declaração da operação societária ou comercial praticada, conforme disposto no Anexo II da RDC 903/2024.

3. Cópia da licença de funcionamento ou do alvará sanitário expedido pelo órgão competente, devidamente atualizada após a operação societária ou comercial.

2.1 Mudança do fabricante do material de partida utilizado na fabricação do IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. O fabricante do material de partida proposto é do mesmo grupo que o atualmente aprovado.

1, 2

1, 2, 3, 4

Notificação imediata

2. O fabricante do material de partida proposto não é do mesmo grupo que o atualmente aprovado.

1, 2

1, 2, 3, 4

Menor

3. O fabricante do material de partida proposto utiliza uma rota de síntese ou condições de fabricação diversas e que têm impacto na especificação do material de partida.

1, 3, 4

Menor

4. O fabricante proposto do material de partida utiliza uma rota de síntese ou condições de fabricação diversas e que têm impacto na especificação do IFA.

Maior (*)

Condições

1. A especificação do material de partida é idêntica à aprovada.

2. O IFA não é estéril.

Documentos

1. Declaração do detentor do DIFA de que a especificação do IFA não foi alterada.

2. Declaração do detentor do DIFA de que a especificação e métodos analíticos do material de partida permanecem os mesmos. Se o fabricante do material de partida proposto adota uma rota de síntese diversa da aprovada, o diagrama da rota de síntese do fabricante proposto deve ser apresentado.

3. Lista (com razão social e endereço completos) de todos os locais de fabricação do material de partida aprovados e propostos.

4. Análise de lotes (em formato de tabela) de pelo menos dois lotes (mínimo escala piloto) do IFA fabricado com o material de partida dos fabricantes aprovado e proposto.

*Se as características de qualidade do IFA forem alteradas (ex. propriedades físicas, perfil de impureza) de forma que a sua estabilidade possa ser comprometida, incluir estudos de estabilidade comparativos entre a condição aprovada e proposta.

2.2 Mudança do fabricante de intermediário

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. O fabricante de intermediário proposto é do mesmo grupo que o atualmente aprovado.

1, 2

1, 2, 3, 4, 5

Notificação imediata

2. O fabricante de intermediário proposto não é do mesmo grupo que o atualmente aprovado.

1, 2

1, 2, 3, 4, 5

Menor

3. O fabricante de intermediário proposto utiliza uma rota de síntese ou condições de fabricação substancialmente diferentes e que possivelmente afetam a especificação (perfil de impurezas qualitativo e/ou quantitativo) do IFA (ex. mudança na estratégia sintética).

3

Maior (*)

Condições

1. A especificação e a rota de síntese (incluindo controles em processo, métodos de análise de todas as matérias-primas) do intermediário são idênticas às aprovadas.

2. O IFA não é estéril.

3. Quando uma rota de síntese ou condições de fabricação substancialmente diferentes são utilizadas, a mudança só é permitida para substituição do fabricante. A inclusão de um processo alternativo em um dossiê com rota de síntese diversa (ou seja, intermediários distintos, ainda que se mantenha o perfil de impurezas do IFA), deve constituir novo DIFA.

Documentos

1. Declaração do detentor do DIFA de que a especificação do IFA não foi alterada.

2. Declaração do detentor do DIFA de que a rota de síntese/processo de fabricação (ou, no caso de IFA obtido de matéria-prima vegetal, quando apropriado, origem geográfica e produção), a especificação e métodos analíticos do intermediário não foram alterados.

3. Lista (razão social e endereço completos) de todos os locais de fabricação aprovados e propostos.

4. Análise de lotes (em formato de tabela) de pelo menos dois lotes (mínimo escala piloto) do IFA fabricado com o intermediário dos fabricantes aprovado e proposto.

5. Declarações de que a fabricação do IFA é realizada de acordo com o DIFA e boas práticas de fabricação e de que o fabricante proposto se dispõe a ser inspecionado (art. 9, inciso I).

Informação sobre os fornecedores e especificação dos materiais de partida do fabricante de intermediário proposto.

*Se as características de qualidade do IFA forem alteradas (ex. propriedades físicas, perfil de impureza) de forma que a sua estabilidade possa ser comprometida, incluir estudos de estabilidade comparativos entre a condição aprovada e proposta.

2.3 Mudança do fabricante do IFA (incluindo unidades de controle de qualidade)

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. O fabricante do IFA proposto (local/unidade) é do mesmo grupo que o atualmente aprovado.

1, 2

1, 2, 3, 4

Notificação imediata

2. O fabricante do IFA proposto (local/unidade) não é do mesmo grupo que o atualmente aprovado.

1, 2

1, 2, 3, 4

Menor

3. Inclusão ou substituição de local de controle de qualidade do IFA.

2, 3

1

Notificação imediata

4. Inclusão ou substituição de local de esterilização utilizando um método de esterilização padrão (previsto nas farmacopeias reconhecidas pela ANVISA).

1

1, 2, 5

Menor

5. Inclusão de local adicional de micronização.

1, 2, 4, 5

1, 2, 3, 4

Notificação imediata

Condições

1. A especificação (incluindo controles em processo e métodos analíticos de todas as matérias-primas), processo de fabricação (incluindo tamanho de lote) e rota de síntese detalhada são idênticos aos aprovados.

2. O IFA não é estéril.

3. A transferência de métodos foi concluída de forma satisfatória.

4. A especificação de distribuição do tamanho de partículas e respectivo método são os mesmos que já constam na CADIFA.

5. Já há um local de micronização aprovado e que consta na CADIFA.

Documentos

1. Lista (razão social e endereço completos) de todos os locais de fabricação aprovados e propostos.

2. Análise de lotes (em formato de tabela) de pelo menos dois lotes (mínimo escala piloto) do IFA fabricado nos locais aprovado e proposto.

3. Declarações de que a fabricação do IFA é realizada de acordo com o DIFA e boas práticas de fabricação e de que o local de fabricação proposto se dispõe a ser inspecionado (art. 9, inciso I).

Informação sobre os fornecedores e especificação dos materiais de partida do fabricante proposto.

4. Declaração do detentor do DIFA de que a rota de síntese/processo de fabricação (ou, no caso de IFA obtido de matéria-prima vegetal, quando apropriado, origem geográfica e produção), a especificação e métodos analíticos do IFA não foram alterados.

5. Declarações de que a esterilização é realizada de acordo com o DIFA e boas práticas de fabricação e de que o local de esterilização proposto se dispõe a ser inspecionado (art. 9, inciso I).

2.4 Mudança do processo de fabricação de intermediário ou do IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. Mudança menor do processo de fabricação de intermediário ou do IFA que não possam impactar a qualidade, segurança ou estratégia do controle do IFA.

1, 2

1, 2

Notificação anual

2. Quaisquer outras alterações menores do processo de fabricação do intermediário ou do IFA (ex. introdução do procedimento de recuperação; adição de solvente em etapa sintética que não a purificação final e quando o solvente já é utilizado em outra etapa do processo; mudanças no processo que resultem em novo grau de qualidade do IFA, incluindo micronização; alteração de matéria-prima com risco de transmissão de encefalopatia espongiforme transmissível para matéria-prima de procedência vegetal, sintética ou sem risco).

1, 2, 3, 4, 5

Menor

3. Substituição do processo de fabricação com mudanças substanciais que possam afetar o perfil de impurezas quantitativo e qualitativo; inclusão de processo sem isolamento de intermediários; introdução de nova tecnologia (ex. química de fluxo contínuo ou fabricação contínua).

3

Maior (*)

4. Mudança nas etapas de esterilização de IFA estéril.

Maior (*)

5. Mudança relacionada à origem geográfica ou produção de IFA obtido de matéria-prima vegetal.

Maior (*)

Condições

1. Não há alteração das especificações do IFA e intermediários e não há alteração adversa no perfil qualitativo e quantitativo de impurezas do IFA.

2. Não há alteração da rota de síntese, ou seja, os intermediários são os mesmos e não há novos reagentes, catalisadores ou solventes utilizados no processo (ex. ajustes não significativos de condições de operação; ajustes não significativos de equipamentos; inclusão de uma etapa de reprocesso, ou seja, repetição de etapa já aprovada; repetição de etapas de lavagem e purificação dentro de uma mesma etapa; alterações/melhorias de equipamento, exceto para IFA estéril). No caso de IFA obtido de matéria-prima vegetal, não há alteração da origem geográfica e do processo de fabricação.

3. Quando uma rota de síntese ou condições de fabricação substancialmente diferentes são utilizadas, a mudança só é permitida para substituição do processo de fabricação. A inclusão de um processo alternativo em um dossiê com rota de síntese diversa (ou seja, intermediários distintos, ainda que se mantenha o perfil de impurezas do IFA), deve constituir novo DIFA.

Documentos

1. Análise de lotes (em formato de tabela) de pelo menos dois lotes (mínimo escala piloto) do IFA fabricado pelos processos aprovado e proposto.

2. Comparação direta entre os processos aprovado e proposto.

3. Especificação do detentor do DIFA para a matéria-prima do fornecedor proposto.

4. Se relevante, declaração do fabricante de que a matéria-prima é de procedência vegetal, sintética ou sem risco de transmissão de EET (especificando a procedência).

5. Se relevante, declaração do detentor do DIFA de que não há alteração no processo de fabricação do IFA e especificação do IFA.

*Se as características de qualidade do IFA forem alteradas (ex. propriedades físicas, perfil de impureza) de forma que a sua estabilidade possa ser comprometida, incluir estudos de estabilidade comparativos entre a condição aprovada e proposta.

2.5 Mudança no tamanho de lote de intermediário ou do IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. Aumento em até dez vezes no tamanho de lote em relação ao tamanho inicialmente aprovado.

1, 2, 3, 4, 6, 7

1, 2, 3, 4

Notificação anual

2. Redução no tamanho de lote em até dez vezes.

1, 2, 3, 4, 5, 6

1, 2, 3, 4

Notificação anual

3. Aumento de tamanho de lote em mais de dez vezes em relação ao tamanho de lote aprovado.

3 

2, 3, 5

Menor

4. Alteração de tamanho de lote em etapas de esterilização de IFA estéril.

Maior (*)

Condições

1. As alterações no processo de fabricação se restringem àquelas necessárias ao aumento ou redução de escala (ex. uso de equipamento de capacidade diferente).

2. Resultados de pelo menos dois lotes do tamanho proposto, demonstrando que cumprem com a especificação.

3. O IFA não é estéril.

4. A alteração não afeta a reprodutibilidade do processo de fabricação.

5. A alteração não deve ser resultante de eventos inesperados ocorridos no processo de fabricação ou por problemas de estabilidade.

6. Não há alteração das especificações do IFA e de intermediários.

7. O tamanho de lote atualmente aprovado não foi aprovado por meio de notificação.

Documentos

1. Número dos lotes do tamanho proposto que foram testados.

2. Tamanho de lote aprovado e proposto.

3. Descrição atualizada e completa do processo de fabricação, especificando o tamanho de lote proposto.

4. Declaração do detentor do DIFA de que as alterações no processo de fabricação restringem-se àquelas necessárias para aumento ou redução de escala, que não são resultantes de eventos inesperados ocorridos na fabricação ou por problemas de estabilidade, e que não há alteração das especificações do IFA e de intermediários.

5. Análise de lotes (em forma de tabela) de pelo menos um lote dos tamanhos aprovado e proposto.

*Se as características de qualidade do IFA forem alteradas (ex. propriedades físicas, perfil de impureza) de forma que a sua estabilidade possa ser comprometida, incluir estudos de estabilidade comparativos entre a condição aprovada e proposta.

2.6 Mudança de testes e critérios de aceitação de controles em processo utilizados na fabricação do IFA ou de critério de aceitação de material de partida, reagente ou intermediário

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. Restrição de critério de aceitação de controle em processo utilizado na fabricação do IFA ou de critério de aceitação de material de partida, reagente ou intermediário.

1, 2, 3

1

Notificação anual

2. Inclusão de novo teste de controle em processo utilizado na fabricação do IFA ou de teste de material de partida, intermediário ou reagente.

1, 4, 5, 6

1, 2

Notificação anual

3. Exclusão de teste não relevante de controle em processo, material de partida, intermediário ou reagente.

1, 6

1, 3

Notificação anual

4. Ampliação de critério de aceitação de teste de controle em processo utilizado na fabricação do IFA ou de teste de material de partida, intermediário ou reagente que possa ter impacto significativo na qualidade do IFA.

Maior

5. Exclusão de teste de controle em processo utilizado na fabricação do IFA que possa ter impacto significativo na qualidade do IFA.

Maior

6. Mudança ou atualização menor de método.

2, 3, 5, 7

1, 2

Notificação anual

7. Ampliação ou exclusão do critério de aceitação de impureza mutagênica no material de partida, intermediário ou reagente, de acordo com os princípios e critérios de aceitação do guia ICH M7.

1, 2, 4, 5

Menor

8. Mudança de método biológico, incluindo substituição ou inclusão.

1, 2

Menor

Condições

1. A alteração não é resultante de eventos inesperados ocorridos na fabricação.

2. A alteração está compreendida dentro do intervalo do critério de aceitação atualmente aprovado.

3. Não há alteração do método (ex. mudança no comprimento ou temperatura da coluna, mas não no tipo de coluna) ou as alterações de método são menores.

4. Qualquer novo método não envolve metodologia não padrão ou metodologia padrão utilizada de forma alternativa.

5. O novo método não é biológico (excluem-se métodos microbiológicos farmacopeicos).

6. O parâmetro da especificação não está relacionado a nenhum parâmetro crítico, como teor, impurezas (exceto solvente não utilizado na fabricação do IFA); controles de impurezas mutagênicas; controles de impurezas elementares; impurezas não controladas em outras etapas do processo; quaisquer características físicas (tamanho de partícula, densidade ou densidade batida, identificação, água).

7. Estudos de validação foram realizados e demonstram que o novo método é pelo menos equivalente ao aprovado.

Documentos

1. Tabela comparativa entre os testes de controle em processo ou critério de aceitação de material de partida, intermediário ou reagente.

2. Descrição do método analítico.

3. Justificativa/avaliação de risco do detentor do DIFA para os testes de controle em processo considerados não relevantes.

4. Justificativa/avaliação de risco do detentor do DIFA demonstrando que o parâmetro excluído ou ampliado está de acordo com os princípios e critério de aceitação do Guia ICH M7.

5. Análise de dois lotes de produção do IFA com todos os parâmetros da especificação.

2.7 Mudança nos testes e/ou critérios de aceitação do IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. Restrição de critério de aceitação do IFA.

1, 2, 3

1

Notificação imediata

2. Inclusão de teste do IFA.

1, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3

Notificação imediata

3. Exclusão de teste do IFA não significativo (ex. parâmetro obsoleto).

1, 7

1, 4

Notificação anual

4. Exclusão de teste que possa ter impacto significativo na especificação do IFA.

Maior

5. Ampliação dos critérios de aceitação do IFA de acordo com compêndio já adotado ou Guias ICH.

1, 2, 3

Menor

6. Ampliação dos critérios de aceitação do IFA aprovados.

Maior

7. Mudança de critério de aceitação de impureza mutagênica na especificação do IFA de acordo com os princípios e critérios de aceitação do Guia ICH M7.

1, 3, 5

Menor

8. Inclusão ou revisão (não editorial) de um Sumário de Análise de Risco de impurezas elementares.

8

6

Menor

9. Inclusão de teste relacionado a novo grau de qualidade do IFA a ser incluído na CADIFA (ex. IFA micronizado).

1, 2, 3, 7, 8

Menor

10. Mudança de teste e/ou critério de aceitação decorrente de atualização de compêndio.

9

9

Notificação anual

11. Inclusão de teste de controle de nitrosaminas do IFA

10

2, 3, 10

Notificação imediata

Condições

1. A alteração não é resultante de eventos inesperados ocorridos na fabricação.

2. A alteração está compreendida dentro do intervalo aprovado.

3. Não há alteração do método ou as alterações de método são menores.

4. O método proposto não envolve uma técnica nova, ainda não padronizada ou uma técnica padronizada utilizada de forma alternativa. 

5. O novo método não é biológico (excluem-se métodos microbiológicos farmacopeicos).

6. A mudança não está relacionada à impureza mutagênica ou elementar. Qualquer nova impureza deve ser controlada com critério de aceitação apropriado.

7. O parâmetro da especificação não está relacionado a nenhum parâmetro crítico, como teor, impurezas (exceto solvente não utilizado na fabricação do IFA); quaisquer características físicas (tamanho de partícula, densidade ou densidade batida, identificação , água).

8. Não há alteração na rota de síntese do IFA.

9. A mudança decorre de atualização de compêndio já adotado e deve ter sido implementada no prazo de vigência estipulado pelo referido compêndio.

10. Refere-se à inclusão de teste de nitrosaminas na especificação do IFA conforme princípios estabelecidos na RDC 677/2022.

Documentos

1. Tabela comparativa entre as especificações aprovada e proposta.

2. Descrição de novos métodos analíticos e dados de validação, se relevante.

3. Análise de dois lotes de produção do IFA com todos os parâmetros da especificação.

4. Justificativa/avaliação de risco do detentor do DIFA demonstrando que o teste não é significativo.

5. Justificativa/avaliação de risco do detentor do DIFA demonstrando que o parâmetro excluído ou ampliado está de acordo com os princípios e critérios de aceitação do Guia ICH M7.

6. Discussão de análise de risco e sumário para impurezas elementares.

7. Se novos locais estão envolvidos, lista (com razão social e endereço completos) de todos os locais aprovados e propostos. Declarações de que a fabricação do IFA é realizada de acordo com o DIFA e boas práticas de fabricação e de que o local proposto se dispõe a ser inspecionado (art. 9, inciso I).

8. Declaração do detentor do DIFA de que não há alteração na rota de síntese/processo de fabricação (ou, no caso de IFA obtido de matéria-prima vegetal, quando apropriado, origem geográfica e produção), procedimentos de controle de qualidade e especificação do IFA (com exceção da distribuição do tamanho de partículas).

9. Provas de adequabilidade da atualização, conforme requerido pelo compêndio.

10. Avaliação de risco da presença ou formação de nitrosaminas potencialmente carcinogênicas.

2.8 Mudança de método analítico do IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. Mudança menor de método analítico do IFA.

1, 2, 3, 4

1, 2

Notificação imediata

2. Mudança de método biológico, incluindo substituição ou inclusão.

1, 2

Menor

3. Mudança de método decorrente de atualização de compêndio.

5

3

Notificação anual

Condições

1. Estudos de validação devem ser realizados e devem demonstrar que o novo método é pelo menos equivalente ao aprovado.

2. Não há alteração do critério de aceitação de impurezas totais; não há novas impurezas não qualificadas detectadas.

3. Não há alteração do método (ex. mudança no comprimento ou temperatura da coluna, mas não no tipo de coluna).

4. O novo método não é biológico (excluem-se métodos microbiológicos farmacopeicos).

5. A mudança decorre de atualização de compêndio já adotado e deve ter sido implementada no prazo de vigência estipulado pelo referido compêndio.

Documentos

1. Descrição do método analítico e especificação revisados.

2. Resultados comparativos de validação ou, se justificável, resultados comparativos de análise demonstrando que o novo método é pelo menos equivalente ao aprovado.

3. Provas de adequabilidade da atualização, conforme requerido pelo compêndio.

2.9 Alteração na embalagem primária ou embalagem funcional do IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. Composição.

1, 2, 3

1, 2, 3

Notificação imediata

2. Composição para IFA estéreis.

Maior (*)

3. Composição para IFA líquido (não estéril).

1, 2, 4, 5

Menor

Condições

1. O material de embalagem proposto deve ser no mínimo equivalente ao aprovado em relação às propriedades relevantes.

2. Estudos de estabilidade iniciados de, no mínimo, dois lotes de escala piloto.

3. O IFA não é estéril ou líquido.

Documentos

1. Comparação entre a especificação do material de embalagem primária aprovado e proposto, se aplicável.

2. Dados apropriados em relação ao material de embalagem proposto, incluindo confirmação de que cumpre com os requisitos para embalagens e materiais que entrem em contato com alimentos.

3. Declaração do detentor do DIFA de que estudos de estabilidade foram iniciados (incluindo o número de lotes) e de que os dados de estabilidade mínimos estavam disponíveis e que os resultados eram satisfatórios no momento da implementação. Deve-se, ainda, declarar que os estudos serão finalizados e que resultados fora de especificação serão comunicados à ANVISA acompanhados de um plano de ação.

4. Quando aplicável, deve-se apresentar dados de que não há interação entre o IFA e o material de embalagem (ex. lixiviação de impurezas do material de embalagem para o IFA ou sorção do conteúdo pelo material de embalagem), incluindo informação de que o material de embalagem cumpre requisitos compendiais ou legislação aplicável para grau alimentício.

5. Relatórios de estabilidade de, no mínimo, dois lotes de, pelo menos, escala piloto. Deve-se incluir declaração de que os estudos serão finalizados e que resultados fora de especificação serão comunicados à ANVISA acompanhados de um plano de ação.

*A documentação deve incluir relatório de estabilidade comparativo entre a condição aprovada e proposta de, no mínimo, dois lotes de, pelo menos, escala piloto.

2.10 Alteração em parâmetros da especificação e/ou critérios de aceitação da embalagem primária ou embalagem funcional do IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1, 2, 3

1

Notificação anual

Condições

1. A alteração não é resultante de eventos inesperados ocorridos no processo de fabricação do material de embalagem ou durante o armazenamento do IFA.

2. Não há alteração do método ou as alterações de método são menores.

3. Qualquer novo método não envolve metodologia não padrão ou metodologia padrão utilizada de forma alternativa.

Documentos

1. Tabela comparativa entre a especificação aprovada e a proposta.

2.11 Alteração na composição ou especificação da embalagem secundária do IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. Composição.

 2, 3

1, 2

Notificação imediata

2. Especificação.

1, 3

1

Notificação anual

Condições

1. A composição do material de embalagem secundária do IFA permanece a mesma.

2. Estudos de estabilidade iniciados de, no mínimo, dois lotes de escala piloto.

3. A embalagem não é funcional.

Documentos

1. Comparação entre a especificação ou composição aprovada e proposta.

2. Declaração do detentor do DIFA de que estudos de estabilidade foram iniciados (incluindo o número de lotes) e de que os dados de estabilidade mínimos estavam disponíveis e que os resultados eram satisfatórios no momento da implementação. Deve-se, ainda, declarar que os estudos serão finalizados e que resultados fora de especificação serão comunicados à ANVISA acompanhados de um plano de ação.

2.12 Alteração no prazo de validade ou reteste ou nos cuidados de conservação do IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. Redução do prazo aprovado.

1

1

Notificação imediata

2. Ampliação do prazo e/ou alteração nos cuidados de conservação do IFA.

2

Menor

3. Restrição dos cuidados de conservação.

1

1

Notificação imediata

4. Alteração de protocolo de estabilidade aprovado.

1, 2

3

Notificação imediata

Condições

1. A alteração não é resultante de eventos inesperados ocorridos no processo de fabricação.

2. A alteração não representa ampliação de critérios de aceitação nos parâmetros testados, remoção de parâmetros indicativos de estabilidade e redução da frequência de testes.

Documentos

1. Justificativa para redução do prazo de reteste ou para adoção de cuidados de conservação mais restritivos.

2. Dados atualizados de estudos de estabilidade de pelo menos dois lotes de escala piloto ou industrial.

3. Justificativa para as alterações propostas.

2.13 Introdução de um novo design space ou aplicação de um design space para o IFA, relacionado a:

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. Uma operação unitária do processo do IFA, incluindo controles em processo e/ou testes ou métodos.

1, 2, 3

Maior

2. Testes ou métodos para materiais de partida, reagentes, intermediários ou IFA.

1, 2, 3

Maior

Documentos

1. O design space foi desenvolvido de acordo com os Guias ICH. Resultados de estudos de desenvolvimento de processo, produto e analítico (ex. interação de diferentes parâmetros que integram o design space) devem ser investigados, incluindo análise de risco e estudos multivariados, conforme apropriado. Deve-se demonstrar, onde relevante, um entendimento mecanístico sistemático de atributos materiais e dos parâmetros de processo com os atributos de qualidade críticos do IFA.

2. Descrição do design space em formato de tabela, incluindo as variáveis (atributos materiais e parâmetros de processo, conforme apropriado) e suas faixas propostas.

3. Atualização das Seções CTD pertinentes.

2.14 Inclusão de protocolo de gerenciamento de mudança relacionado ao IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1, 2, 3

Maior

Documentos

1. Justificativa detalhada da mudança proposta.

2. Protocolo de gerenciamento de mudança relacionado ao IFA.

3. Atualização das Seções CTD pertinentes.

2.15 Exclusão de um protocolo de gerenciamento de mudança relacionado ao IFA

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1

1, 2

Notificação imediata

Condições

1. A exclusão do protocolo de gerenciamento de mudança do IFA não é resultante de eventos inesperados ocorridos no processo de fabricação ou de resultados fora de especificação ocorridos durante a implementação da mudança descrita no protocolo e não implica alterações de informações já aprovadas no dossiê.

Documentos

1. Justificativa da exclusão proposta.

2. Atualização das Seções CTD pertinentes.

2.16 Alteração de um protocolo de gerenciamento de mudança

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. Alterações maiores do protocolo de gerenciamento de mudança.

Maior

2. Alterações menores do protocolo de gerenciamento de mudança que não afetam a estratégia de controle definida no protocolo.

1

Menor

Documentos

1. Declaração de que quaisquer mudanças estão compreendidas na faixa dos critérios de aceitação atualmente aprovados.

2.17 Implementação de mudanças previstas em protocolo de gerenciamento de mudança aprovado

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. A implementação não requer provas adicionais.

1

1, 2, 3

Notificação imediata

2. A implementação requer provas adicionais.

1, 2, 3, 4

Menor

Condições

1. A mudança proposta foi realizada de acordo com o protocolo de gerenciamento de mudança aprovado.

Documentos

1. Referência ao protocolo de gerenciamento de mudança aprovado.

2. Declaração de que a mudança está de acordo com o protocolo de gerenciamento de mudança aprovado e que os resultados do estudo revelam que os critérios de aceitação previstos no protocolo foram cumpridos.

3. Atualização das Seções CTD pertinentes.

4. Resultados dos estudos realizados de acordo com o protocolo de gerenciamento de mudança aprovado.

3.1 Inclusão ou Exclusão de CADIFA primária

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. Inclusão de CADIFA primária como material de partida

1,2,3

1, 2, 3

Notificação imediata

2. Inclusão de CADIFA primária como intermediário

1,2,4 

1, 2, 3, 4

Menor

3. Inclusão de CADIFA primária com mudança de especificação do material de partida ou intermediário da CADIFA secundária

2,5

1,2 ou 3,4,5

Menor

4. Inclusão de CADIFA primária com impacto na especificação do IFA da CADIFA secundária

6

Maior

5. Exclusão de CADIFA primária

7

Notificação imediata

6. Substituição de CADIFA primária por fornecedor sem CADIFA

8

Maior

Condições

1. O IFA da CADIFA primária deve ser o material de partida ou intermediário da CADIFA secundária.

2. A CADIFA primária deve estar válida.

3. A especificação do IFA da CADIFA primária é idêntica à aprovada para o material de partida correspondente na CADIFA secundária.

4. A especificação do IFA da CADIFA primária é idêntica à aprovada para o intermediário correspondente na CADIFA secundária.

5. Não há impacto no perfil de impurezas e especificação do IFA da CADIFA secundária.

6. Para inclusão de CADIFA primária como intermediário da CADIFA secundária, quando uma rota de síntese ou condições de fabricação substancialmente diferentes são utilizadas para a fabricação do intermediário, a mudança só é permitida para substituição. A inclusão de um processo alternativo em um dossiê com rota de síntese diversa (ou seja, intermediários distintos, ainda que se mantenha o perfil de impurezas do IFA), deve constituir novo DIFA.

7. Deve haver pelo menos mais um local/fabricante, entre os previamente declarados, responsável pela mesma atividade do excluído.

8. O ciclo de vida do novo fornecedor de material de partida ou intermediário sem CADIFA deve seguir as mudanças dos itens 1 e do 2 deste ANEXO II.

Documentos

1. CADIFA primária válida, com a declaração de acesso preenchida pelo detentor da CADIFA primária em nome do detentor da CADIFA secundária.

2. Subseção Controle de Matérias-primas (3.2.S.2.3) com: razão social e endereço do(s) fabricante(s) do IFA da CADIFA primária; e especificação completa aprovada do IFA da CADIFA primária como especificação de liberação do material de partida correspondente no DIFA secundário para utilização na fabricação do IFA da CADIFA secundária.

3. Subseção Fabricante(s) (3.2.S.2.1), com razão social, endereço e responsabilidade dos fabricantes do DIFA primário. Subseção Controle de Etapas Críticas e Intermediários (3.2.S.2.4), com a especificação completa aprovada do IFA da CADIFA primária como especificação de liberação do intermediário correspondente no DIFA secundário para utilização na fabricação do IFA da CADIFA secundária.

4. Análise de lotes (em formato de tabela) de pelo menos dois lotes (mínimo escala piloto) do IFA fabricado com o material de partida ou intermediário, dos fabricantes aprovado e proposto.

5. Discussão sobre o impacto da mudança de especificação do material de partida ou intermediário na qualidade do IFA da CADIFA secundária.

3.2 Mudança decorrente da revisão da CADIFA primária

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. Revisão sem alteração de local de fabricação descrito na CADIFA primária

1

1

Notificação anual

2. Revisão com alteração de local de fabricação descrito na CADIFA primária

1

1, 2 ou 3

Notificação imediata

3. Revisão com alteração de especificação descrita na CADIFA primária

2

1, 2 ou 3, 4, 5

Menor

4. Revisão com impacto na especificação do IFA da CADIFA secundária

3

Maior

Condições

1. A especificação do IFA da CADIFA primária é idêntica à aprovada para o material de partida ou intermediário correspondente na CADIFA secundária.

2. Não há impacto no perfil de impurezas e especificação do IFA da CADIFA secundária.

3. Quando uma rota de síntese ou condições de fabricação substancialmente diferentes são utilizadas para a fabricação do intermediário, a mudança só é permitida para substituição. A inclusão de um processo alternativo em um dossiê com rota de síntese diversa (ou seja, intermediários distintos, ainda que se mantenha o perfil de impurezas do IFA), deve constituir novo DIFA.

Documentos

1. CADIFA válida, com a declaração de acesso preenchida pelo detentor da CADIFA primária em nome do detentor da CADIFA secundária.

2. Subseção Controle de Matérias-primas (3.2.S.2.3) com: razão social e endereço do(s) fabricante(s) do IFA do DIFA primário; e especificação completa aprovada do IFA da CADIFA primária como especificação de liberação do material de partida correspondente no DIFA secundário para utilização na fabricação do IFA da CADIFA secundária.

3. Subseção Fabricante(s) (3.2.S.2.1), com razão social, endereço e responsabilidade dos fabricantes do DIFA primária. Subseção Controle de Etapas Críticas e Intermediários (3.2.S.2.4), com a especificação completa aprovada do IFA da CADIFA primária como especificação de liberação do intermediário correspondente no DIFA secundário para utilização na fabricação do IFA da CADIFA secundária.

4. Análise de lotes (em formato de tabela) de pelo menos dois lotes (mínimo escala piloto) do IFA fabricado com o material de partida ou intermediário, dos fabricantes aprovado e proposto.

5. Discussão sobre o impacto da mudança de especificação do material de partida ou intermediário na qualidade do IFA da CADIFA secundária.

4.1 Revisão do CEP/CPQ

Condições

Documentos

Tipo de alteração

1. Decorrente de mudança do CEP /  CPQ do tipo "Notificação" ou "Menor", ou de "Renovação"

1,2

1,2

Notificação imediata

2. Decorrente de atualização de compêndio

3

1, 3

Notificação imediata

3. Decorrente de mudança Maior do CEP / CPQ

4

1, 2 

Menor

Condições

1. A mudança foi aprovada e é classificada pelo EDQM ou OMS como de “notificação” ou “menor”; ou a revisão do CEP / CPQ foi decorrente de Renovação;

2. Não há mudança associada ou decorrente classificada pelo EDQM / OMS como “maior”.

3. A revisão do CEP /CPQ foi decorrente de atualização de monografia farmacopeica.

4. A mudança foi aprovada e é classificada pelo EDQM / OMS como “maior”. 

Documentos

1. Seções do DIFA diretamente alteradas pela mudança submetidas e aprovadas pela EDQM / OMS.

2. Seções do DIFA em que se devem incluir provas para suportar a mudança submetidas e aprovadas pela EDQM / OMS.

3. Declaração de que as provas de adequabilidade da mudança (conforme requerido pelo compêndio) foram realizadas satisfatoriamente e estão disponíveis mediante solicitação de autoridade sanitária.