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PERGUNTAS E RESPOSTAS RDC 69/14 (ICH Q7)

Internalização do documento ICH - Q7 Q&As - Questions and Answers: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients, adaptado à normativa brasileira (RDC nº 69/2014)

A Anvisa, com o obejtivo de dar transparência às ações, abre ao setor regulado, entidades e profissionais envolvidos no assunto, a oportunidade de solicitação de esclarecimentos quanto às diretrizes da RDC 69/14, de forma que sejam harmonizadas as expectativas quanto às inspeções em fabricantes de insumos farmacêuticos ativos.

Esta harmonização será efetuada na forma de publicação de um documento de perguntas e respostas.

As solicitações de esclarecimentos deverão ser direcionadas a cada artigo da Resolução, conforme disposto neste formulário, e devem ser claras e objetivas de forma a facilitar a construção das respostas.

Nesta oportunidade é apresentada ainda a internalização do documento do ICH – Q7 Q&As Questions and Answers: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients, já adaptado à normativa brasileira RDC 69/14. Este documento pode ser utilizado como orientação para a formulação dos questionamentos.

As questões serão consolidadas e avaliadas e as respostas sugeridas serão revisadas pelo grupo de trabalho da Anvisa. As respostas poderão envolver outros guias do ICH e legislações brasileiras. O documento final envolverá ainda a já finalizada adaptação do ICH Q7 Q&As.

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Importante: A fim de garantir maior transparência ao processo de elaboração dos atos regulatórios editados pela Anvisa, esclarecemos que os nomes dos responsáveis pelas contribuições (pessoas físicas e jurídicas) são considerados informações públicas e serão disponibilizados de forma irrestrita nos relatórios e outros documentos gerados a partir dos resultados dessa Consulta Pública. Já o e-mail e o CPF dos participantes são considerados informações sigilosas e terão seu acesso restrito aos agentes públicos legalmente autorizados e às pessoas a que se referem tais informações, conforme preconiza o artigo 31, §1º, inciso I da Lei nº 12.527/2011.

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Acesse a Resolução da Diretoria Colegiada nº 69, de 8 de dezembro de 2014.

TÍTULO I

DISPOSIÇÕES PRELIMINARES

Art. 1º Os estabelecimentos fabricantes de insumos farmacêuticos ativos devem cumprir as diretrizes estabelecidas na presente Resolução.

Art. 2° Para os efeitos desta Resolução são adotadas as seguintes definições:

I - água-mãe: líquido residual que permanece após a cristalização ou processo de separação. A água-mãe pode conter materiais não reativos, intermediários, insumos farmacêuticos ativos e/ou impurezas;

II - amostra de retenção ou de referência: amostra de insumo farmacêutico ativo, conservada pelo fabricante, devidamente identificada para avaliação futura da qualidade do lote;

III - amostra representativa: quantidade de amostra estatisticamente calculada, representativa do universo amostrado, tomada para fins de análise.

IV - área: espaço físico delimitado onde são realizadas operações sob condições ambientais específicas;

V - área dedicada: àrea destinada à produção de uma única classe de insumos farmacêuticos ativos;

VI - área limpa: àrea com controle ambiental definido em termos de contaminação por partículas viáveis e não viáveis, projetada, construída e utilizada de forma a reduzir a introdução, geração e retenção de contaminantes em seu interior;

VII - banco de células: coleção de frascos contendo alíquotas de suspensão de células de composição uniforme e derivados de um único conjunto de células, preservados sob condições definidas que garantam estabilidade no armazenamento;

VIII - banco de células mestre: cultura derivada de uma única colônia ou uma única célula totalmente caracterizada, distribuída em frascos numa operação única. Possui composição uniforme e é preservado sob condições definidas;

IX - banco de células de trabalho: cultura de células preparada a partir do banco de células mestre sob condições de cultivo definidas, preservada sob condições definidas e usada para iniciar a cultura de células na produção;

X - calibração: conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, a relação entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medição ou valores representados por uma medida materializada ou um material de referência, e os valores correspondentes das grandezas estabelecidos por padrões;

XI - CAS - Chemical Abstracts Service: referência internacional de substâncias químicas;

XII - contaminação: introdução indesejada de impurezas de natureza química, microbiológica ou corpo estranho na matéria-prima, intermediário ou no insumo farmacêutico ativo durante a produção, amostragem, embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte;

XIII - contaminação-cruzada: contaminação de um material com outro material;

XIV - controle em processo: verificações realizadas durante a produção para monitorar e, se necessário, ajustar o processo de forma a assegurar que o intermediário ou o insumo farmacêutico ativo esteja em conformidade com as suas especificações;

XV - crítico: define uma etapa do processo, uma condição do processo, uma exigência de teste, parâmetro ou item relevante que deve ser controlado, dentro dos critérios pré-determinados, para assegurar que o insumo farmacêutico ativo cumpra com sua especificação;

XVI - cultura de células: derivada de um ou mais frascos do banco de células de trabalho, usada na produção de produtos biológicos;

XVII - data de reteste: data estabelecida pelo fabricante do insumo farmacêutico ativo, baseada em estudos de estabilidade, após a qual o material deve ser reanalisado para garantir que ainda está adequado para uso imediato, conforme testes indicativos de estabilidade definidos pelo fabricante do insumo e mantidas as condições de armazenamento pré-estabelecidas;

XVIII - data de validade: data presente na embalagem/rótulo que define o tempo durante o qual o insumo farmacêutico ativo poderá ser usado, caracterizado como período de vida útil e fundamentado nos estudos de estabilidade específicos, mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecidas;

XIX - DCB - Denominação Comum Brasileira: denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo aprovada pelo Órgão Federal responsável pela Vigilância Sanitária;

XX - DCI - Denominação Comum Internacional: denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativa aprovada pela Organização Mundial da Saúde;

XXI - derivado vegetal: produto da extração da planta medicinal in natura ou da droga vegetal, podendo ocorrer na forma de extrato, tintura, alcoolatura, óleo fixo e volátil, cera, exsudato e outros;

XXII - desvio: afastamento dos parâmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo;

XXIII - droga vegetal: planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substâncias, ou classes de substâncias, responsáveis pela ação terapêutica, após processos de coleta, estabilização, quando aplicável, e secagem, podendo estar na forma íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada;

XXIV - especificação: é a descrição detalhada dos requisitos a que devem atender os materiais usados ou obtidos durante a fabricação. Servem como base para a avaliação da qualidade;

XXV - extratos: preparações de consistência líquida, sólida ou intermediária, obtidas a partir de matéria-prima de origem vegetal, preparados por percolação, maceração ou outro  método adequado e validado, utilizando como solvente etanol, água ou outro solvente adequado;

XXVI - fabricação: todas as operações que incluem a aquisição de materiais, produção, controle de qualidade, liberação, estocagem, expedição de produtos terminados e os controles relacionados;

XXVII - fermentação clássica: refere-se ao processo que usa microorganismo existente na natureza e/ou modificado por métodos convencionais (ex. irradiação ou mutagênese química) para produção de insumos farmacêuticos ativos;

XXVIII - fórmula padrão/mestra: documento ou conjunto de documentos que especificam as matérias-primas e os materiais de embalagem, com as quantidades a serem empregadas, incluindo descrição dos equipamentos, procedimentos e precauções necessárias para produzir e embalar uma determinada quantidade de insumo farmacêutico ativo e as instruções e controles que deverão ser cumpridos durante o processo;

XXIX - gerenciamento de risco: processo sistemático de avaliação, controle, comunicação e revisão dos riscos à qualidade do insumo farmacêutico ativo;

XXX - impureza: qualquer componente não desejável, presente nas matériasprimas, nos materiais auxiliares, nos intermediários ou no insumo farmacêutico ativo;

XXXI - inativação viral: processo que aumenta a segurança do produto através da morte de eventuais vírus contaminantes;

XXXII - insumo farmacêutico ativo: qualquer substância introduzida na formulação de uma forma farmacêutica que, quando administrada em um paciente, atua como ingrediente ativo. Tais substâncias podem exercer atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, cura, tratamento ou prevenção de uma doença, podendo ainda afetar a estrutura e o funcionamento do organismo humano;

XXXIII - instalação: espaço físico delimitado acrescido das máquinas, aparelhos, equipamentos e sistemas auxiliares utilizados para executar as atividades de fabricação;

XXXIV - intermediário: substância que sofre mudança molecular ou purificação, obtida durante as etapas de processamento antes de transformar-se em um insumo farmacêutico ativo;

XXXV - líquido extrator: líquido ou mistura de líquidos tecnologicamente apropriados e toxicologicamente seguros, empregados para retirar da forma mais seletiva possível as substâncias ou fração ativa contida na droga vegetal ou planta fresca;

XXXVI - lote: quantidade específica de produto obtido por um processo ou série de processos, de modo que seja homogêneo, dentro dos limites especificados. No caso de produção contínua, um lote pode corresponder a uma fração definida da produção. O tamanho do lote pode ser definido também por uma quantidade fixada ou por quantidade produzida em um intervalo de tempo fixo;

XXXVII - marcador: componente ou classe de compostos químicos, tais como, alcalóides, flavonóides, ácidos graxos, etc., presente na matéria-prima vegetal, preferencialmente que tenha correlação com o efeito terapêutico, que é utilizado como referência no controle de qualidade da matéria-prima vegetal e dos medicamentos fitoterápicos;

XXXVIII - material: termo usado para denotar matéria-prima (materiais de partida, reagentes, solventes), materiais auxiliares, intermediários, insumos farmacêuticos ativos e materiais de embalagem e rotulagem;

XXXIX - material de embalagem: qualquer material, incluindo impresso, empregado na embalagem de um insumo farmacêutico ativo, mas excluindo qualquer outra embalagem usada para transporte ou envio. Os materiais de embalagem são classificados como primários ou secundários, de acordo com o grau de contato com o produto;

XL - material de partida: substância química utilizada na produção de insumo farmacêutico ativo, que é normalmente incorporada como importante fragmento estrutural. Sua estrutura química, propriedades e características físicas e químicas, bem como o perfil de impurezas devem estar bem definidos;

XLI - materiais auxiliares: materiais, excluindo-se solventes, usados como auxiliares na produção de um intermediário ou insumo farmacêutico ativo, que não participam da reação química ou biológica propriamente dita;

XLII - matéria-prima: termo usado para denotar material de partida, reagente, solvente e catalisador para uso na produção de intermediários e insumos farmacêuticos ativos;

XLIII - matéria-prima vegetal: planta medicinal fresca, droga vegetal ou derivado vegetal;

XLIV - nomenclatura botânica: espécie;

XLV - nomenclatura botânica completa: espécie, autor do binômio, variedade, quando aplicável, e família;

XLVI - número de lote: qualquer combinação de números e/ou letras que identificam um determinado lote, por meio do qual se pode rastrear o histórico completo da fabricação;

XLVII - ordem de produção: documento, ou conjunto de documentos, a ser preenchido com os dados obtidos durante a produção de um insumo farmacêutico ativo e que contemple as informações da fórmula mestre/fórmula padrão;

XLVIII - padrão de referência primário: uma substância completamente caracterizada, cujo elevado grau de pureza e autenticidade foram demonstrados por meio de testes analíticos, podendo ser obtida de uma entidade oficialmente reconhecida ou preparada internamente;

XLIX - padrão de referência secundário: substância de qualidade e de pureza estabelecidas, comparada a um padrão de referência primário.

L - planta medicinal: espécie vegetal, cultivada ou não, utilizada com propósitos terapêuticos;

LI - planta medicinal fresca: qualquer espécie vegetal com finalidade medicinal, usada logo após a colheita/coleta, sem passar por qualquer processo de secagem;

LII - procedimento operacional padrão: procedimento escrito e aprovado que estabelece instruções detalhadas para a realização de operações específicas na fabricação de insumo farmacêutico ativo e outras atividades de natureza geral;

LIII - processo: conjunto de operações unitárias, obedecendo a técnicas, normas e especificações;

LIV - processo biotecnológico: refere-se ao uso de células ou organismos que foram gerados ou modificados pela técnica de DNA recombinante, hibridoma ou outra tecnologia para produzir insumos farmacêuticos ativos. Os insumos farmacêuticos ativos produzidos por processos biotecnológicos normalmente são formados por substâncias de alta massa molecular, como as proteínas e polipeptídeos. Certos insumos farmacêuticos ativos de baixa massa molecular, como os antibióticos, aminoácidos, vitaminas e carboidratos, podem também ser obtidos por tecnologia de DNA recombinante;

LV - produção: todas as operações envolvidas no preparo do insumo farmacêutico ativo, desde o recebimento dos materiais, passando pelo processamento e embalagem;

LVI - produção de insumos farmacêuticos ativos obtidos por cultura de células ou fermentação: envolve processos biológicos como o cultivo de células ou extração e purificação do produto de interesse. Podem existir etapas de processo adicionais, tal como modificação físico-química, que fazem também parte do processo de fabricação. As matérias-primas utilizadas (meio de cultura, tampão, antiespumantes, entre outros) podem ser fontes potenciais para crescimento de contaminantes microbiológicos. Dependendo da origem, do método de preparação e uso pretendido do insumo farmacêutico ativo, o controle de carga microbiana, da contaminação viral e/ou de endotoxina durante a fabricação podem ser necessários;

LVII - qualificação: ação de provar e de documentar que equipamentos, ou os sistemas subordinados, estão devidamente instalados, operam corretamente e conduzem aos resultados esperados;

LVIII - quarentena: situação/condição de materiais isolados fisicamente ou por outros meios efetivos enquanto aguardam decisão subsequente de aprovação ou reprovação;

LIX - registro de lote: conjunto de registros das etapas de fabricação e controle da qualidade de um determinado lote;

LX - remoção viral: processo que aumenta a segurança do produto através da remoção ou separação de eventuais vírus do produto de interesse;

LXI - rendimento esperado: quantidade ou porcentagem do rendimento teórico do intermediário ou do insumo farmacêutico ativo, estabelecida para uma fase da produção baseada em dados obtidos no desenvolvimento, na escala piloto ou na produção;

LXII - rendimento teórico: quantidade que seria produzida em uma fase da produção baseada na quantidade do material a ser usado, na ausência de qualquer perda ou erro na produção real;

LXIII - reprocesso: introdução de um intermediário ou insumo farmacêutico ativo, incluindo aqueles que não se encontram dentro das especificações, de volta a uma ou mais operações unitárias (exemplo: cristalização, filtração, destilação, centrifugação, moagem, decantação etc.) que já fazem parte do processo de produção estabelecido;

LXIV - retrabalho: ato de submeter um intermediário ou um insumo farmacêutico ativo, que não está conforme aos padrões ou às especificações, a uma ou mais etapas de processamento, que são diferentes do processo de produção estabelecido, para atingir a qualidade aceitável;

LXV - revalidação: repetição parcial ou total das validações de processo, de limpeza ou de método analítico para assegurar que esses continuam cumprindo com os requisitos estabelecidos;

LXVI - rótulo: identificação impressa, litografada, pintada, gravada a fogo, a pressão ou auto-adesiva, aplicada diretamente sobre recipientes, embalagens, invólucros ou qualquer protetor de embalagem externo ou interno, não podendo ser removida ou alterada durante o uso do produto e durante o seu transporte ou armazenamento;

LXVII - substrato celular: células microbianas ou linhagens celulares de origem animal ou humana que possuem o potencial para a geração do produto biológico/biotecnológico de interesse;

LXVIII - testes indicativos de estabilidade: métodos analíticos quantitativos validados capazes de detectar, de forma específica, exata e sem interferências, as mudanças das propriedades químicas, físicas ou microbiológicas de um insumo farmacêutico ativo, de seus produtos de degradação e de outros componentes de interesse, ao longo do tempo;

LXIX - validação: ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, material, operação ou sistema realmente conduza aos resultados esperados;

LXX - validação concorrente: validação realizada durante a rotina de produção de intermediários e insumos farmacêuticos ativos destinados à venda;

LXXI - validação prospectiva: validação realizada durante o estágio de desenvolvimento do intermediário e do insumo farmacêutico ativo, com base em uma análise de risco do processo produtivo, o qual é detalhado em passos individuais que, por sua vez, são avaliados para determinar se podem ocasionar situações críticas.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question "Are the terms ‘deviation’ and ‘nonconformance’ synonyms?"

Answer "No. However, they are related. The term ‘deviation’, as used in ICH Q7, refers to a ‘departure from an approved instruction or established standard’ that may or may not have an impact on the quality of the material. ‘Non-conformance’ refers to a status as a result of a failure of the material to meet specifications or appropriately established standards that impacts the quality of the material [ICH Q7, Sections 2.50, 14.30, 20]."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta "Os termos 'desvio' e 'falta de conformidade' são sinônimos?"

Resposta "Não. Embora não haja definição para não conformidade na norma, os termos estão relacionados. O termo "desvio" refere-se a um "afastamento de parâmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo" que pode ou não ter impacto na qualidade do material. A "não-conformidade" refere-se a uma condição como resultado de uma falha no material para atender adequadamente às especificações ou a padrões estabelecidos que afetam a qualidade do material."


Comente as traduções das perguntas sobre o TÍTULO I - DISPOSIÇÕES PRELIMINARES (Artigos 1º e 2º):

Formule sua pergunta sobre o TÍTULO I - DISPOSIÇÕES PRELIMINARES (Artigos 1º e 2º):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

TÍTULO II

REGULAMENTO TÉCNICO

CAPÍTULO I

CONSIDERAÇÕES GERAIS

Art. 3° Esta Resolução estabelece os procedimentos e as práticas que o fabricante deve aplicar para assegurar que as instalações, métodos, processos, sistemas e controles usados para a fabricação de insumos farmacêuticos ativos sejam adequados, de modo a garantir qualidade e permitir seu uso na elaboração de produtos farmacêuticos.

Art. 4° O fabricante de insumos farmacêuticos ativos deve assegurar que estes sejam adequados para o uso pretendido e que estejam de acordo com os requisitos de qualidade e pureza.

Art. 5° O fabricante é responsável pela qualidade do insumo farmacêutico ativo por ele fabricado.

Art. 6° O fabricante deve apresentar evidências do cumprimento das boas práticas de fabricação, a partir das etapas em destaque na tabela descrita no anexo 1.

§ 1º Há incremento nas boas práticas de fabricação conforme o processo evolui das etapas iniciais para os estágios finais de fabricação.

§ 2º A empresa deve documentar a justificativa técnica para a definição do material de partida.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question 1.1 "Should GMP according to ICH Q7 be applied for manufacturing Steps before the defined ‘API starting material' i.e., Steps not identified in grey in Table 1?"

Answer 1.1 "ICH Q7 does not apply to Steps prior to the introduction of the API starting material. However, there is an expectation that an appropriate level of controls suitable for the production of the API starting material should be applied [ICH Q7, Section 1.3]. Normally, the ‘API-starting material’ is defined in the regulatory filing by the applicant and approved in the regulatory reviewing process. Additional guidance is provided to define and justify ‘API starting material’ derived from various sources [ICH Q11, Section 5]; for master cell banks, see [ICH Q5B; ICH Q5D]."

 

Question 1.2 "Does ICH Q7 apply to manufacturing Steps for the addition of substance(s) to an API (e.g., to stabilise the API)?"

Answer 1.2 "When a mixture is classified in the regulatory filing as an API in a region or country in which it is used in a drug product, ICH Q7 should be applied to the manufacturing of these mixtures [ICH Q7, Section 1.2, 20 – see Glossary for definition of ‘API’]."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta 1.1 "De acordo com a RDC 69/14, deve-se aplicar boas práticas de fabricação antes do material de partida ser introduzido no processo, ou seja, nas etapas não destacadas no anexo 1?"

Resposta 1.1 "A RDC 69/14 não se aplica às etapas anteriores à introdução do material de partida. Entretanto espera-se que haja controles adequados na produção do material de partida . Normalmente o material de partida é definido pela empresa e aprovado pelo Órgão Regulatório [RDC 69/14, Art. 3 e seus parágrafos]. Para a definição e justificativa do material de partida, considerando várias formas de obtenção, há o guia ICH Q11. No caso de banco celular mestre há os guias ICH Q5B e Q5D."

 

Pergunta 1.2 "A RDC 69/14 é aplicada nas etapas de fabricação de adição de outra(s) substância(s) ao IFA? (por exemplo para estabilizar o IFA)"

Resposta 1.2 "Alguns insumos não existem na forma de molécula isolada como é o caso dos insumos fitoterápicos. Outros ainda são adicionados de excipientes ou revestimentos visando única e exclusivamente à estabilização da substância ativa (Ex.: anfepramona adicionada de 1% ácido tartárico, clavunalato de potássio diluído em até 50% com celulose, etc.). Nestes casos pode-se entender como aplicável a RDC 69/14. Em misturas, cujos componentes não se destinam única e exclusivamente à estabilização do ativo (Ex.: pré-mix, pellets..), é aplicável a RDC 17/10, uma vez que estas misturas não podem ser definidas como insumos farmacêuticos, mas como produtos intermediários ou como produtos semi-elaborados da indústria farmacêutica."


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO I - CONSIDERAÇÕES GERAIS (Artigos 3º a 6º):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO I - CONSIDERAÇÕES GERAIS (Artigos 3º ao 6º):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO II

DO GERENCIAMENTO DA QUALIDADE

Seção I

Princípios

Art. 7° Cada fabricante deve estabelecer, documentar, implementar e manter um sistema eficaz para o gerenciamento da qualidade, que envolva a participação ativa da gerência e de todo pessoal envolvido na fabricação.

Art. 8° O sistema para o gerenciamento da qualidade deve abranger a estrutura organizacional, os procedimentos, os processos, os recursos e as atividades necessárias para assegurar que o insumo farmacêutico ativo esteja em conformidade com as especificações pretendidas.

Parágrafo único. Todas as atividades relacionadas ao gerenciamento da qualidade devem ser definidas e documentadas.

Art. 9° A empresa fabricante deve possuir uma unidade da qualidade que seja responsável por assegurar que insumos farmacêuticos ativos estejam dentro dos padrões de qualidade exigidos e que possam ser utilizados para os fins propostos.

Art. 10° A unidade da qualidade, mencionada no artigo 9o , deve ser independente da produção, e deve compreender as responsabilidades da garantia de qualidade e do controle da qualidade.

Parágrafo único. A unidade da qualidade pode ser representada por departamentos separados de controle de qualidade e garantia de qualidade ou por um indivíduo ou grupo, dependendo do tamanho e da estrutura da organização.

Art. 11° A liberação de um lote para comercialização deve ser realizada por pessoa com qualificação e experiência apropriadas, a qual irá liberar o produto de acordo com procedimentos aprovados, por meio da revisão da documentação do lote.

Art. 12° Todas as atividades relacionadas à qualidade devem ser registradas no momento da sua execução.

Art. 13° Devem ser estabelecidos procedimentos escritos para investigar desvios de um lote do insumo farmacêutico ativo fora das especificações.

Art. 14° Todos os desvios devem ser documentados e explicados e os desvios críticos devem ser investigados.

§ 1º Deve ser feita uma avaliação criteriosa de desvios recorrentes.

§ 2º A investigação deve ser estendida a outros lotes do mesmo produto e a outros produtos que possam estar associados ao desvio, quando necessário.

§ 3º Deve ser feito um registro sobre o resultado da investigação, o qual deve incluir as conclusões e as providências tomadas.

§ 4º Nenhum material deve ser liberado ou utilizado antes de conclusão satisfatória pela unidade da qualidade.

Art. 15° Deve haver procedimentos para notificar a unidade da qualidade sempre que ocorrerem desvios de qualidade, incluindo as ações relacionadas.

Seção II

Gerenciamento de risco

Art. 16° Quando o sistema de qualidade da empresa utilizar gerenciamento de risco, este deve ser projetado incorporando o preceito das boas práticas de fabricação.

Art. 17° O sistema de gerenciamento de risco deve assegurar que a avaliação do risco seja baseada em conhecimento científico e experiência com o processo.

Parágrafo único. Os níveis de formalidade e de documentação do processo de gerenciamento de riscos da qualidade são proporcionais ao nível de risco.

Seção III

Responsabilidades

Art. 18° Os postos principais da produção e da unidade da qualidade devem ser ocupados por pessoas pertencentes ao quadro efetivo da empresa, cujo turno de trabalho seja compatível com as atividades atribuídas à função.

Parágrafo único. Ainda que haja a necessidade de delegação de algumas funções, as responsabilidades da unidade da qualidade não podem ser delegadas.

Art. 19° A unidade da qualidade deve estar envolvida em todas as atividades relacionadas à qualidade.

Parágrafo único. A unidade da qualidade deve revisar e aprovar todos os documentos relacionados com o sistema da qualidade.

Art. 20° As responsabilidades da unidade da qualidade devem ser definidas e documentadas contemplando no mínimo as atividades de:

I - estabelecer e monitorar um sistema para liberar ou rejeitar matérias-primas, intermediários, materiais de embalagem e rotulagem;

II - liberar ou rejeitar todos os insumos farmacêuticos ativos e/ou intermediários para a venda;

III - assegurar que os desvios críticos sejam investigados e as ações corretivas e preventivas implementadas;

IV - gerenciar as atividades para a guarda, armazenamento e documentação das amostras de retenção;

V - aprovar os procedimentos, especificações e instruções que impactam na qualidade do insumo farmacêutico ativo;

VI - aprovar o programa de auto-inspeção e certificar-se de sua execução;

VII - aprovar as especificações técnicas para contratação de serviços de terceirização relacionados à fabricação e controle da qualidade de insumos farmacêuticos ativos;

VIII - aprovar mudanças que afetem a qualidade do insumo farmacêutico ativo;

IX - aprovar plano mestre, protocolos e relatórios de validação e assegurar que sejam feitas as validações necessárias;

X - assegurar que as reclamações e devoluções relacionadas à qualidade sejam registradas, investigadas e, quando necessário, as ações corretivas e preventivas implementadas;

XI - assegurar que exista um sistema eficaz de manutenção e calibração de equipamentos e sua correta execução;

XII - assegurar que os estudos de estabilidade sejam conduzidos;

XIII - executar revisões de qualidade do produto;

XIV - avaliar o programa de monitoramento ambiental de áreas produtivas;

XV - aprovar o programa de treinamento e assegurar que sejam realizados treinamentos iniciais e contínuos do pessoal;

XVI - avaliar a necessidade de recolhimento do insumo farmacêutico ativo;

XVII - elaborar, atualizar e revisar:

a) especificações e métodos analíticos para matérias-primas, intermediários, insumos farmacêuticos ativos, controles em processo e materiais de embalagem;

b) procedimentos de amostragem;

c) procedimentos para monitoramento ambiental das áreas produtivas; e

d) procedimentos para avaliar e armazenar os padrões de referência.

XVIII - emitir certificado de análise de cada lote de material analisado;

XIX - assegurar a correta identificação dos reagentes, materiais, instrumentos e equipamentos de laboratório;

XX - assegurar a realização da validação das metodologias analíticas;

XXI - investigar os resultados fora de especificação, de acordo com procedimentos definidos;

XXII - executar todos os ensaios necessários; e

XXIII - revisar todos os registros das etapas críticas da produção e do controle de qualidade antes da liberação do insumo farmacêutico ativo para a venda.

Art. 21° As responsabilidades da produção devem ser definidas e documentadas contemplando no mínimo as atividades de:

I - participar da elaboração e revisão da fórmula-padrão/mestre;

II - distribuir as ordens de produção dos intermediários ou insumos farmacêuticos ativos de acordo com procedimentos definidos;

III - produzir intermediários e insumos farmacêuticos ativos de acordo com procedimentos aprovados;

IV - assegurar que os registros de produção sejam efetuados e revisados;

V - assegurar que todos os desvios da produção sejam registrados e avaliados, e que os desvios críticos sejam investigados e suas conclusões registradas;

VI - assegurar que as instalações e equipamentos encontrem-se devidamente identificados e sejam limpos de forma adequada; e

VII - assegurar que os equipamentos estejam calibrados e qualificados e a manutenção seja realizada.

Seção IV

Revisão da qualidade

Art. 22° Revisões regulares da qualidade dos insumos farmacêuticos ativos devem ser conduzidas pelo menos anualmente, com o objetivo de verificar a consistência do processo.

Art. 23° As revisões da qualidade dos insumos farmacêuticos ativos devem considerar todos os lotes fabricados e incluir no mínimo:

I - revisão dos controles em processos críticos realizados e dos resultados dos testes críticos do insumo farmacêutico;

II - revisão de todos os lotes que não se encontraram conforme a especificação;

III - revisão de todos os desvios críticos e não conformidades e as investigações relacionadas;

IV - revisão das mudanças realizadas nos processos ou métodos analíticos;

V - revisão dos resultados do programa de monitoramento da estabilidade;

VI - revisão de todas as devoluções, reclamações e recolhimentos relacionados à qualidade;

VII - efetividade das ações corretivas; e

VIII - análise das tendências que possam alterar o perfil de impurezas estabelecido.

Parágrafo único. As revisões da qualidade dos insumos farmacêuticos ativos que não forem realizadas anualmente devem ser justificadas.

Art. 24° Os dados da revisão da qualidade do produto devem ser avaliados e, se necessário, ações pertinentes devem ser tomadas e documentadas.

Seção V

Auto-Inspeção da Qualidade

Art. 25° As auto-inspeções devem ser realizadas, no mínimo, anualmente e de acordo com um cronograma aprovado.

Art. 26° A equipe de auto-inspeção deve ser formada por profissionais qualificados e familiarizados com as boas práticas de fabricação.

Parágrafo único. Os membros da equipe podem ser profissionais da própria empresa ou especialistas externos e devem possuir o máximo de independência possível em relação à área que será inspecionada.

Art. 27° A auto-inspeção deve ser documentada e o relatório gerado deve conter, no mínimo:

I - resultado da auto-inspeção;

II - avaliações e conclusões;

III - não conformidades detectadas; e

IV - ações corretivas e preventivas recomendadas, responsáveis e prazos estabelecidos para o atendimento.

Art. 28° As ações corretivas para as não-conformidades observadas no relatório de auto-inspeção devem ser implementadas e concluídas no prazo informado.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question 2.1 "What is meant by ‘quality unit(s) independent from production’?"

Answer 2.1 "The intent of the term ‘independent’ is to prevent any conflict of interest and ensure unbiased decisionmaking regarding quality-related decisions in the organisation structure. The person in the quality unit who is responsible for final decision-making (e.g., batch release decision) should not have responsibilities for production activities [ICH Q7, Section 2.13]."

 

Question 2.2 "Does ICH Q7 expect that the quality unit performs API release testing?"

Answer 2.2 "While the quality unit has responsibility for the release of the API, which includes oversight of the testing and results, ICH Q7 does not prescribe specifically who performs testing. ‘quality control’ in the ICH Q7 Glossary [ICH Q7, Section 20] refers to the activities, not the organisational structure. For examples of quality responsibility related to testing and release, refer to [ICH Q7, Sections 2.13, 2.22, and 11.12]. Appropriate laboratory controls should be followed [ICH Q7, Sections 11.10, 16.10] regardless of who performs the testing."

 

Question 2.3 "Can other departments outside of the quality unit be held responsible for releasing raw materials and intermediates?"

Answer 2.3 "Yes. The quality unit is responsible for establishing a system to release or reject raw materials, intermediates, packaging, and labelling materials. This responsibility cannot be delegated [ICH Q7, Section 2.22(2)]. The system established by the quality unit may allow ‘other departments’ to release raw materials and intermediates (except intermediates that are for use outside the control of the manufacturer [ICH Q7, Section 2.22(1)] as long as oversight and the overall responsibility of this system remains with the quality unit."

 

Question 2.4 "Does ICH Q7 expect that sampling be performed by the quality unit?"

Answer 2.4 "No. ICH Q7 does not prescribe specifically who should perform the sampling [ICH Q7, Section 2.22]. However, the quality unit has responsibility for reviewing and approving sampling plans [ICH Q7, Section 11.12] and procedures. Sampling should be performed by adequately trained personnel [ICH Q7, Section 3.10] and be appropriately documented as per [ICH Q7, Section 6.52]."

 

Question 2.5 "What should be the frequency of a product quality review?"

Answer 2.5 "A product quality review is generally expected annually. Review timeframes can be appropriately adjusted based upon manufacturing and campaign duration with adequate justification. Even if no manufacturing has occurred in the review period, the quality review should be conducted as per section [ICH Q7, Section 2.50] and include stability, returns, complaints, and recalls. For example, a product quality review may encompass more or less than 12 months depending upon product campaign duration [ICH Q7, Section 2.50; ICH Q10, Section 2.6]."

 

Question 2.6 "Should the product quality review of results include trend analysis?"

Answer 2.6 "Trend analysis is usually an important element in verifying the consistency of the process as part of the product quality review [ICH Q7, Sections 2.50, 2.51]. Potential tools to use are described in [ICH Q9, Annex I.9]."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta 2.1 "O que se entende por "unidade da qualidade independente da produção"?"

Resposta 2.1 "A intenção do termo 'independente' é evitar qualquer conflito de interesses e garantir tomada imparcial de decisões em relação à qualidade, na estrutura organizacional. A pessoa na unidade de qualidade que é responsável pela tomada de decisão final (por exemplo, decisão de liberação de lote) não deve ter responsabilidades nas atividades de produção [RDC 69/14, Art. 10 e ICH Q7, Section 2.13]."

 

Pergunta 2.2 "Segundo a RDC 69/14 é esperado que a unidade da qualidade realize os testes de liberação do IFA?"

Resposta 2.2 "Embora a unidade de qualidade tenha responsabilidade pela liberação do IFA, que inclui a supervisão dos testes e resultados, a 69/14 não prevê especificamente quem deve ser responsável por executar o teste.  Controles laboratoriais apropriados devem ser seguidos independentemente de quem realiza os testes  [RDC 69/14, Art. 310 e ICH Q7, Sections 11.10, 16.10]"

 

Pergunta 2.3 "Outros departamentos fora da unidade da qualidade podem ser responsáveis por liberar matérias-primas e intermediários?"

Resposta 2.3 "A unidade de qualidade é responsável por estabelecer um sistema para liberar ou rejeitar matérias-primas, intermediários, embalagens e materiais de rotulagem. Esta responsabilidade não pode ser delegada [RDC 69/14, Art. 20, itens I e II e ICH Q7, Section 2.22(2)]. Contudo, o sistema estabelecido pela unidade de qualidade pode permitir que "outros departamentos" liberem matérias-primas e intermediários (exceto intermediários que se destinem a venda) entretanto a supervisão e a responsabilidade deste sistema permanece com a unidade de qualidade."

 

Pergunta 2.4 "Segundo a RDC 69/14, é esperado que a unidade da qualidade seja responsável pelas atividades de amostragem?"

Resposta 2.4 "Não, a RDC 69/14 não descreve especificamente quem deve realizar as atividades de amostragem. Entretanto a unidade da qualidade tem a responsabilidade de revisar e aprovar procedimentos e planos de amostragem [RDC 69/14, Art. 20, item XVII, alínea b].  Amostragens devem ser realizadas por pessoas adequadamente treinadas [RDC 69/14, Art. 29] e devem ser documentadas  [RDC 69/14, Art. 129, item V]."

 

Pergunta 2.5 "Qual deveria ser a frequência da revisão da qualidade do produto?"

Resposta 2.5 "Uma revisão da qualidade do produto, também denominada de Revisão Periódica de Produto, geralmente é esperada ocorrer anualmente. Os prazos de revisão podem ser adequadamente ajustados com base na duração da produção e da campanha com justificativa adequada. Mesmo que não tenha ocorrido nenhuma produção no período de revisão, a revisão de qualidade deve ser conduzida de acordo com a seção [RDC 69/14, Art. 23] e incluir estabilidade, devoluções, reclamações e recolhimentos. Por exemplo, uma revisão da qualidade do produto pode abranger mais ou menos de 12 meses dependendo da duração da campanha do produto [ICH Q7, Seção 2.50; ICH Q10, Seção 2.6]."

 

Pergunta 2.6 "Na revisão da qualidade do produto deve-se incluir análise de tendências?"

Resposta 2.6 "Análise de tendências é um importante elemento para verificar a consistência do processo e item mandatório da legislação [RDC 69/14, Art. 23, item VIII). Ferramentas potenciais para avaliação de tendências são descritas no guia ICH Q9, Anexo 1.9."


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO II - DO GERENCIAMENTO DA QUALIDADE (Artigos 7º a 28):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO II - DO GERENCIAMENTO DA QUALIDADE (Artigos 7º a 28):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO III

DO PESSOAL

Art. 29° Deve haver pessoal qualificado em número adequado, com instrução, treinamento e experiência para executar, supervisionar e gerenciar as atividades de fabricação dos insumos farmacêuticos ativos.

Parágrafo único. As responsabilidades e autoridades individuais devem estar estabelecidas, registradas, compreendidas e aplicadas por todos os envolvidos.

Art. 30° A empresa deve possuir um organograma, e os funcionários não devem acumular responsabilidades de forma que a qualidade dos insumos farmacêuticos ativos seja colocada em risco.

Art. 31° O fabricante deve, mediante um programa escrito e definido, promover treinamento de todo o pessoal cujas atividades possam interferir na qualidade do insumo farmacêutico ativo.

§ 1º Todo o pessoal deve conhecer os princípios das Boas Práticas de Fabricação e receber treinamento inicial e contínuo.

§ 2º O treinamento deve ser conduzido regularmente por profissionais qualificados e deve cobrir, no mínimo, as operações que o funcionário executa e os requisitos de boas práticas de fabricação relacionados às suas funções.

§ 3º Devem ser mantidos registros dos treinamentos e estes devem ser avaliados periodicamente.

§ 4º Todos os funcionários devem ser motivados a apoiar a empresa na manutenção dos padrões da qualidade.

§ 5º O pessoal que trabalha em áreas limpas e em áreas onde há risco de contaminação, nas quais são manipulados materiais altamente ativos, tóxicos, infecciosos ou sensibilizantes, devem receber treinamento específico.

§ 6º Todas as pessoas devem ser treinadas nas práticas de higiene pessoal e segurança.

§ 7º O treinamento deve incluir informações sobre a conduta em caso de doenças contagiosas ou lesão exposta.

Art. 32° Todos os funcionários devem ser submetidos a exames de saúde para admissão e posteriormente a exames periódicos, de acordo com as atividades desempenhadas.

Parágrafo único. Todas as pessoas com suspeita ou confirmação de doença infecciosa ou lesão exposta não podem executar atividades que comprometam a qualidade do insumo farmacêutico ativo, e devem ser afastadas dessas atividades até que a condição de saúde não represente risco à qualidade do insumo farmacêutico ativo.

Art. 33° O pessoal deve evitar o contato direto com intermediários e insumos farmacêuticos ativos.

Art. 34° Para que seja assegurada a proteção dos insumos farmacêuticos ativos e dos intermediários contra contaminação, os funcionários devem vestir uniformes limpos e apropriados a cada área de produção.

§ 1º Os uniformes, quando forem reutilizáveis, devem ser guardados em ambientes adequados e fechados, até que sejam lavados e quando for necessário, desinfetados ou esterilizados.

§ 2º Deve ser estabelecida a freqüência de troca dos uniformes e os descartes dos uniformes devem seguir procedimentos operacionais.

§ 3º O fornecimento e a lavagem dos uniformes é de responsabilidade da empresa.

Art. 35° Para que seja assegurada a proteção dos funcionários e do produto, o fabricante deve disponibilizar Equipamento de Proteção Coletiva (EPC) e Equipamento de Proteção Individual (EPI), de acordo com as atividades desenvolvidas.

Art. 36° Fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas, alimentos, bebidas, fumo e medicamentos pessoais não pode ser permitido nas áreas de produção e controle de qualidade.

Art. 37° Não deve ser permitido uso de jóias, relógios, acessórios, bem como maquiagem em áreas onde há exposição do produto.

Art. 38° Pessoas não treinadas devem ser proibidas de entrar nas áreas de produção e, se isso for inevitável, essas pessoas devem ser orientadas e acompanhadas por profissional designado.

Art. 39° O fabricante deve tomar providências no sentido de evitar a entrada de pessoas não autorizadas nas áreas de produção, armazenamento e controle de qualidade.

Parágrafo único. As pessoas que não trabalham nestas áreas não devem utilizá-las como passagem.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question 3.1 "What is the intent of the statement in [ICH Q7, Section 3.12] ‘training should be periodically assessed’?"

Answer 3.1 " In [ICH Q7, Section 3.12], the statement ‘training should be periodically assessed’ refers to a system to evaluate if personnel remain proficient and competent in their job tasks and responsibilities, and whether more frequent, additional, or new training is needed and recurring training is up to date."

 

Question 3.2 "Does ICH Q7 expect the use of a consultant and can a company delegate tasks and/or responsibility to a consultant?"

Answer 3.2 "ICH Q7 does not expect the use of a consultant. Consultants may perform delegated tasks and/or provide advice. However, the ultimate responsibility for API quality must not be delegated [ICH Q10, Section 2.7, ICH Q7, Sections 2.2, 3.3]."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta 3.1 "O que se entende no parágrafo terceiro do Art. 31 da RDC 69/14 por "Devem ser mantidos registros dos treinamentos e estes
devem ser avaliados periodicamente."?"

Resposta 3.1 "Este parágrafo refere-se a um sistema para avaliar se o pessoal treinado permanece proficiente e competente nas suas tarefas e responsabilidades, e dessa forma avaliar se são necessários treinamentos mais frequentes, adicionais ou novos ou ainda se o treinamento efetuado ainda está atual."

 

Pergunta 3.2 "Na RDC 69/14 é esperado o uso de consultores e ainda pode uma empresa delegar tarefas e/ou responsabilidades a eles?"

Resposta 3.2 "A RDC 69/14 não prevê o uso de consultores. Consultores podem executar tarefas delegadas e fornecer aconselhamentos, entretanto a responsabilidade final pela qualidade do IFA não pode ser delegada [RDC 69/14, Art. 20, ICH Q10, Section 2.7, ICH Q7, Sections 2.2, 3.3] "


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO III - DO PESSOAL (Artigos 29 a 39):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO III - DO PESSOAL (Artigos 29 a 39):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO IV

DOS EDIFÍCIOS E DAS INSTALAÇÕES

Art. 40° Os edifícios e as instalações devem ser localizados, projetados, construídos, adaptados e mantidos de forma que sejam adequados às operações a serem executadas.

Parágrafo único. O projeto deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza adequada e manutenção, de modo a evitar a contaminação cruzada, o acúmulo de poeira e sujeira ou qualquer situação que possa afetar a qualidade dos insumos farmacêuticos ativos, a preservação do meio ambiente e segurança dos funcionários.

Art. 41° As instalações devem possuir ambientes que, quando considerados em conjunto com as medidas destinadas a proteger as operações de fabricação e fluxo produtivo, apresentem risco mínimo de contaminação dos materiais ou produtos neles manipulados.

Art. 42° As instalações devem ser mantidas em bom estado de conservação, higiene e limpeza.

Art. 43° Deve ser assegurado que as operações de manutenção e reparo não representem qualquer risco à qualidade dos intermediários e dos insumos farmacêuticos ativos.

Art. 44° O fornecimento de energia elétrica, a iluminação e o sistema de tratamento de ar devem ser apropriados de modo a não afetar direta ou indiretamente a fabricação dos intermediários e dos insumos farmacêuticos ativos e o funcionamento adequado dos equipamentos.

Art. 45° O laboratório de controle de qualidade deve ser separado das áreas de produção.

Parágrafo único. Áreas usadas para controles em processo podem estar localizadas nas áreas produtivas desde que as operações do processo produtivo não afetem adversamente a exatidão das medidas e desde que o laboratório e suas operações não afetem adversamente o processo produtivo dos intermediários e dos insumos farmacêuticos ativos.

Art. 46° As instalações devem ser projetadas e equipadas de forma a permitirem a máxima proteção contra a entrada de insetos e outros animais.

Parágrafo único. Equipamentos alocados em locais abertos devem ser devidamente fechados para fornecer proteção adequada ao produto.

Seção I

Áreas de armazenamento

Art. 47° As áreas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoque ordenado de várias categorias de materiais, tais como matériasprimas, materiais de embalagem, intermediários e insumos farmacêuticos ativos, nas condições de quarentena, aprovado, reprovado, devolvido e recolhido.

Art. 48° As áreas de armazenamento devem ser projetadas de forma que assegurem condições ideais de estocagem, não permitindo a contaminação cruzada e ambiental.

Parágrafo único. As áreas de armazenamento devem ser limpas e mantidas em temperatura e umidade compatível com os materiais armazenados. Estas condições, quando requeridas, devem ser controladas ou monitoradas e registradas.

Art. 49° Nas áreas de recebimento e expedição, os materiais devem ser protegidos das variações climáticas e ambientais.

Parágrafo único. As áreas de recebimento devem ser projetadas e equipadas de forma a permitir que os recipientes de materiais recebidos sejam limpos antes de serem estocados.

Art. 50° Os materiais em quarentena devem estar em área separada e demarcada na área de armazenamento.

§ 1º Os materiais devem ser identificados individualmente a fim de impedir trocas acidentais.

§ 2º Qualquer outro sistema que substitua a quarentena física deve oferecer a mesma segurança, garantindo a não liberação para uso ou comercialização.

Art. 51° Deve existir área para a coleta de amostras, quando aplicável.

Parágrafo único. Se a amostragem for feita na área de armazenamento, esta deve possuir ambiente específico para essa finalidade com equipamentos de coleta de amostra que não venham a comprometer a qualidade da amostra ou do material amostrado.

Art. 52° O armazenamento de materiais devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser efetuado em área devidamente identificada.

Art. 53° Os materiais altamente reativos, as substâncias que apresentam riscos de dependência, incêndio ou explosão e outras substâncias perigosas devem ser estocados em áreas seguras e protegidas, devidamente segregados e identificados, de acordo com legislação específica vigente.

Seção II

Sala de pesagem

Art. 54° As salas e áreas de pesagem devem ser projetadas exclusivamente para esse fim, possuindo sistema de exaustão independente e adequado, quando aplicável, que evite a ocorrência de contaminação cruzada.

Seção III

Área de Produção

Art. 55° As instalações físicas devem estar dispostas segundo o fluxo operacional, de forma a permitir que a produção corresponda à sequência das operações e aos níveis exigidos de limpeza.

Art. 56° As áreas de produção devem permitir o posicionamento lógico e ordenado dos equipamentos e dos materiais, de forma a evitar a ocorrência de contaminação cruzada e diminuir o risco de omissão, negligência ou aplicação errônea de qualquer etapa de produção.

Art. 57° Tubulações, luminárias, pontos de ventilação e outras instalações devem ser projetados e instalados de modo a facilitar a limpeza.

Parágrafo único. Sempre que possível, o acesso para manutenção deve estar localizado externamente às áreas de produção.

Art. 58° Os ralos e canaletas devem ser de tamanhos adequados e projetados de forma a evitar os refluxos de líquidos ou gás, e mantidos fechados quando não interferir na segurança.

Art. 59° As áreas de produção, quando aplicável, devem possuir sistema de ventilação efetivo, com unidades de tratamento de ar com filtração apropriada aos produtos nela manipulados.

Parágrafo único. As áreas devem ser regularmente monitoradas durante o período de produção e em repouso, a fim de assegurar o cumprimento das especificações da área.

Art. 60° A secagem de intermediários e insumos farmacêuticos ativos deve ser feita em sistemas fechados ou em salas dedicadas a esse fim.

§ 1º As salas de secagem de intermediários e insumos farmacêuticos ativos devem ser providas de sistemas de exaustão adequados, inclusive com a neutralização e coleta do resíduo, não permitindo a contaminação do ar externo.

§ 2º As superfícies interiores (paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material liso, impermeável e resistente, livre de juntas e rachaduras, de fácil limpeza, permitindo a sanitização e evitando a liberação de partículas.

Art. 61° As instalações físicas para a embalagem dos insumos farmacêuticos ativos devem ser projetadas de forma a evitar a ocorrência de misturas ou contaminação cruzada.

Art. 62° As atividades de produção de quaisquer materiais não farmacêuticos altamente tóxicos, tais como herbicidas e pesticidas não podem ser realizadas nas mesmas instalações e equipamentos usados para a produção de insumo farmacêutico ativo.

Seção IV

Área de controle de qualidade

Art. 63° Os laboratórios de controle da qualidade devem ser projetados de forma a facilitar as operações neles realizadas e devem dispor de espaço suficiente para evitar a ocorrência de mistura e de contaminação cruzada.

Art. 64° O laboratório deve ser projetado considerando a utilização de materiais de construção adequados e deve possuir um conjunto de dispositivos que assegurem as condições ambientais para a realização das análises e a proteção da saúde ocupacional.

Art. 65° Caso necessário, devem existir salas separadas para proteger determinados instrumentos e equipamentos de interferências elétricas, vibrações, contato excessivo com umidade e outros fatores externos.

Seção V

Áreas auxiliares

Art. 66° As salas de descanso e refeitório devem ser separadas das demais áreas.

Art. 67° Vestiários, lavatórios e sanitários devem ser de fácil acesso e apropriados ao número de usuários.

Parágrafo único. Os sanitários não devem ter comunicação direta com as áreas de produção e armazenamento e devem estar sempre limpos e sanitizados.

Art. 68° As áreas de manutenção devem estar situadas em locais separados das áreas de produção, controle da qualidade e almoxarifados.

Parágrafo único. Caso as ferramentas e as peças de reposição sejam mantidas nas áreas de produção, essas devem estar em locais reservados e identificados.

Seção VI

Áreas dedicadas

Art. 69° Os insumos farmacêuticos ativos altamente sensibilizantes (tais como penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e demais derivados betalactâmicos) devem ser produzidos em área dedicada, incluindo instalações, sistemas de ar e equipamentos.

Art. 70° Os insumos farmacêuticos ativos de natureza infecciosa, alta atividade farmacológica ou alta toxicidade, tais como alguns esteroides e substâncias citotóxicas, devem ser produzidos em área dedicada, incluindo instalações, sistemas de ar e equipamentos.

§ 1º É permitido o compartilhamento de áreas e equipamentos para os produtos mencionados no caput deste artigo, desde que sejam estabelecidos e mantidos procedimentos de limpeza e/ou inativação validados.

§ 2º O compartilhamento deve ser precedido de análise de risco contemplando a identificação, análise, avaliação e mitigação dos riscos associados, bem como a decisão quanto à aceitabilidade dos riscos residuais.

Art. 71° Devem ser estabelecidas e implementadas medidas apropriadas para prevenir contaminação cruzada proveniente do movimento de pessoas, materiais, utensílios, entre outros, de áreas dedicadas para outras áreas.

Seção VII

Utilidades

Art. 72° Todas as utilidades que interferem na qualidade do produto, tais como vapor, gases, ar comprimido e sistema de tratamento de ar, devem ser identificadas, qualificadas e apropriadamente monitoradas, devendo ser adotadas ações corretivas quando estiverem fora dos limites especificados.

Art. 73° As plantas das utilidades devem estar atualizadas e ser disponibilizadas quando solicitadas.

Art. 74° Devem existir sistemas e equipamentos de ventilação, filtração de ar e de exaustão, quando apropriado, os quais devem ser projetados e construídos para minimizar riscos de contaminação e de contaminação cruzada, particularmente nas áreas onde os intermediários e os insumos farmacêuticos ativos são expostos ao ambiente.

Art. 75° Quando o ar for recirculado nas áreas de produção, medidas adequadas devem ser tomadas para minimizar o risco de contaminação e contaminação cruzada.

Art. 76° As tubulações instaladas permanentemente devem ser apropriadamente identificadas individualmente, por documentação, sistemas computadorizados ou por meios alternativos.

Parágrafo único. As tubulações devem estar localizadas de maneira a evitar riscos de contaminação dos intermediários e dos insumos farmacêuticos ativos.

Art. 77° Quando apropriado, devem ser utilizados drenos de tamanho adequado e com quebra de ar ou dispositivo adequado para evitar refluxo.

Seção VIII

Água

Art. 78° A água utilizada na produção dos insumos farmacêuticos ativos deve ser monitorada e adequada para o uso pretendido.

Art. 79° A qualidade mínima aceitável da água utilizada na produção de insumos farmacêuticos ativos deve ser potável.

Parágrafo único. Qualquer parâmetro de qualidade que não esteja na condição estabelecida no caput deste artigo deve ser justificado.

Art. 80° Quando a qualidade da água potável for insuficiente para assegurar a qualidade do insumo farmacêutico ativo e especificações químicas e/ou microbiológicas mais restritas da água forem necessárias, devem ser estabelecidas especificações adequadas para os atributos físico-químicos, contagem total de microrganismos e/ou endotoxinas.

Art. 81° Quando a água usada no processo for tratada pelo fabricante, o sistema de tratamento deve ser validado e monitorado.

Art. 82° Quando o fabricante de um insumo farmacêutico ativo não estéril pretende comercializá-lo para a fabricação de medicamentos estéreis, a água utilizada nas etapas finais de isolamento e purificação deve ser monitorada e controlada quanto à contagem microbiana total e endotoxinas.

Art. 83° Quando os resultados dos testes analíticos da água estiverem fora dos limites estabelecidos, as causas devem ser apuradas e ações preventivas e corretivas devem ser implementadas e registradas.

Seção IX

Sanitização

Art. 84° As áreas usadas na fabricação de insumos farmacêuticos ativos devem ser mantidas em condições de limpeza e sanitização adequadas.

Art. 85° Devem ser estabelecidos procedimentos escritos contendo as responsabilidades, as programações de limpeza e sanitização, os métodos, os equipamentos e os materiais a serem usados na limpeza dos edifícios e instalações.

Art. 86° Devem ser estabelecidos procedimentos escritos para o uso de raticidas, inseticidas, fungicidas, fumegantes, sanitizantes e agentes de limpeza utilizados para prevenir a contaminação de equipamentos, matérias-primas, material de embalagem e rotulagem, intermediários e insumos farmacêuticos ativos.

Seção X

Gerenciamento de Resíduos

Art. 87° Devem existir procedimentos escritos para o destino de efluentes sólidos, líquidos ou gasosos, de acordo com as normas ou legislações que regulem o controle da poluição do meio ambiente, as quais devem ser de conhecimento prévio de todos os funcionários que trabalham com os efluentes.

Art. 88° Os efluentes sólidos, líquidos ou gasosos resultantes da fabricação, dos edifícios e das áreas circunvizinhas devem estar dispostos de maneira segura e sanitária até a sua destinação.

Parágrafo único. Os recipientes e as tubulações para o material de descarte devem estar identificados.

Art. 89° Os efluentes e resíduos devem ser identificados e classificados segundo a sua natureza.

§ 1º Devem ser estabelecidos a destinação, os controles efetuados e o local de lançamento dos resíduos e efluentes tratados.

§ 2º Devem ser registrados os controles realizados e a sua frequência.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question 4.1 "When are dedicated production areas expected?"

Answer 4.1 "ICH Q7 expects dedicated production areas for highly sensitising materials such as penicillins and cephalosporins because of the patient risk (e.g., anaphylactic shock to penicillin-allergic patients) from trace amounts of these compounds in other medicines [ICH Q7, Section 4.40]. For materials of an infectious nature or high pharmacological activity or toxicity, a risk-based approach should be used to determine appropriate containment measures, which may include validated inactivation, cleaning and/or dedicated production areas [ICH Q7, Section 4.41]. While ICH Q7 does not define high pharmacological activity or toxicity, these are generally determined by evaluating relevant animal and human data collected during research and development. Important considerations in this evaluation of pharmacological activity or toxicity may include Occupational Exposure Limit (OEL), Permitted Daily Exposure (PDE), Acceptable Daily Exposure (ADE), Threshold for Toxicological Concerns (TTC), No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) [ICH S Guidelines, ICH E2E, Section 2.1.1], and the consequences of cross-contamination [ICH Q9, Section 4.3]."

 

Question 4.2 "To what extent can quality risk management be used in establishing appropriate containment measures to prevent cross-contamination?"

Answer 4.2 "The principles of quality risk management [ICH Q9, Annex II.4] should be applied to the design of buildings, facilities and controls for the purpose of containment, taking into consideration the pharmacological/toxicological/chemical/biological properties of the raw material, intermediate and/or API to be handled or manufactured. Appropriate containment measures and controls [ICH Q7, Section 4.42] include but are not limited to the following: · Technical controls (e.g., dedicated production areas, closed/dedicated Heating Ventilation and Air Conditioning (HVAC) system, closed manufacturing systems, use of disposable technologies, design of facility and equipment for containment and ease of cleaning); and · Procedural (organisational) controls (e.g., cleaning, personnel flow, environmental monitoring and training). Monitoring systems are important to check the effectiveness of the containment controls."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta 4.1 "Quando são esperadas áreas dedicadas?"

Resposta 4.1 "Segundo a RDC 69/14, são esperadas áreas dedicadas para materiais altamente sensibilizantes como penicilinas e cefalosporinas devido ao risco ao paciente (Ex.: choque anafilático a pacientes alérgicos a penicilina) onde quantidades traço podem estar presentes em outros medicamentos. Para materiais de natureza infecciosa ou altamente ativos  ou de alta toxicidade, uma avaliação baseada em risco deve ser utilizada para determinar as medidas apropriadas, que pode incluir procedimento de limpeza e/ou inativação validados. A norma não define quais são os insumos altamente ativos ou tóxicos, isto é geralmente determinado durante a pesquisa e desenvolvimento envolvendo animais e humanos. Considerações importantes na avaliação de risco incluem determinação de OEL, PDE, ADE, TTC NOAEL e contaminação cruzada. [RDC 69/14, Art. 69 a 71]."

 

Pergunta 4.2 "Em qual extensão o gerenciamento de risco pode ser utilizado no estabelecimento de medidas de contenção adequadas para prevenir a contaminação cruzada?"

Resposta 4.2 "Os princípios de gestão do risco de qualidade [ICH Q9, Anexo II.4 e RDC 69/14, Art 16 e 17] devem ser aplicados à concepção de edifícios, instalações e controles para fins de confinamento, tendo em conta as propriedades farmacológicas / toxicológicas / químicas / biológicas da matéria-prima, Intermediário e / ou IFA a ser manuseado ou fabricado. Controles técnicos (por exemplo, áreas de produção dedicadas, sistemas de ventilação e HVAC fechados / dedicados, sistemas fechados de fabricação, uso de tecnologias descartáveis, concepção de instalações e equipamentos para confinamento e facilidade de limpeza);  e· procedimentos e controles (por exemplo, limpeza, fluxo de pessoal, monitoramento ambiental e treinamento). Os sistemas de monitoramento são importantes para verificar a eficácia de todos os controles adotados."


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO IV - DOS EDIFÍCIOS E DAS INSTALAÇÕES (Artigos 40 a 89):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO IV - DOS EDIFÍCIOS E DAS INSTALAÇÕES (Artigos 40 a 89):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO V

DOS EQUIPAMENTOS

Art. 90° Os equipamentos utilizados na produção dos intermediários e dos insumos farmacêuticos ativos devem ser projetados, ter dimensões adequadas e localização que facilitem o uso, limpeza, sanitização e manutenção.

Art. 91° Os equipamentos devem ser construídos de modo que as superfícies que entrem em contato com as matérias-primas, intermediários e insumos farmacêuticos ativos não alterem a qualidade desses materiais.

Art. 92° Deve ser estabelecida a qualificação dos equipamentos.

Art. 93° Substâncias envolvidas com a operação dos equipamentos e que possam alterar a qualidade dos insumos farmacêuticos ativos não devem entrar em contato com estes.

Art. 94° Equipamentos e recipientes devem ser utilizados fechados.

Parágrafo único. Quando forem abertos, devem ser adotados procedimentos para evitar o risco de contaminação.

Seção I

Manutenção de equipamento e limpeza

Art. 95° Devem ser estabelecidos os procedimentos escritos e as programações para a manutenção preventiva e corretiva dos equipamentos, incluindo a responsabilidade pela manutenção.

Parágrafo único. Devem ser mantidos os registros.

Art. 96° Devem ser estabelecidos procedimentos escritos de limpeza e/ou sanitização de equipamentos e sua liberação subseqüente para o uso na produção.

Parágrafo único. Devem estar incluídos nos procedimentos:

I - responsável pela limpeza do equipamento;

II - programações da limpeza e/ou sanitização;

III - descrição completa dos métodos e dos materiais de limpeza, incluindo a diluição dos agentes de limpeza utilizados;

IV - quando apropriadas, instruções para desmontar e remontar cada peça do equipamento para assegurar a limpeza e/ou sanitização;

V - instruções para a remoção ou invalidação de identificação do lote anterior;

VI - instruções para proteger de contaminação os equipamentos limpos, antes de seu uso;

VII - inspeção da limpeza dos equipamentos imediatamente antes da utilização, se possível; e

VIII - quando apropriado, o tempo máximo entre a limpeza do equipamento e o próximo uso.

Art. 97° Os utensílios devem ser limpos, armazenados e, quando apropriado, sanitizados ou esterilizados para prevenir a contaminação.

Art. 98° Equipamento de uso não exclusivo deve ser limpo entre a produção de diferentes materiais para evitar a contaminação cruzada.

Art. 99° O estabelecimento de critérios de aceitação para resíduos e a escolha de procedimentos e agentes de limpeza devem ser definidos e justificados.

Art. 100° O equipamento deve ser identificado de acordo com a sua situação de limpeza.

Seção II

Calibração

Art. 101° Os equipamentos críticos devem ser calibrados de acordo com procedimentos escritos e uma programação estabelecida.

Art. 102° As calibrações do equipamento devem ser executadas utilizando padrões certificados ou padrões rastreáveis aos padrões certificados e seus registros mantidos.

Art. 103° A condição atual da calibração deve ser conhecida e passível de verificação.

Art. 104° Instrumentos que não se encontram adequados aos critérios de calibração não devem ser utilizados.

Art. 105° Os desvios dos padrões de calibração para instrumentos críticos devem ser investigados para determinar se estes podem ter tido um impacto sobre a qualidade do(s) intermediário(s) ou insumo(s) farmacêutico(s) ativo(s) fabricado(s) com este equipamento desde a última calibração bem sucedida.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question 5.1 "For dedicated equipment, is ‘visually clean’ acceptable for verification of cleaning effectiveness, (i.e., no expectation for specific analytical determination)?"

Answer 5.1 "‘Visually clean’ may be acceptable for dedicated equipment based on the ability to visually inspect and sufficient supporting data from cleaning studies (e.g., analytical determination to demonstrate cleaning effectiveness) [ICH Q7, Section 12.76]. Equipment should be cleaned at appropriate intervals (e.g., time or number of batches) to prevent build-up and carryover of contaminants (e.g., degradants or objectionable levels of microorganisms) so that they do not adversely alter the quality of the API [ICH Q7, Sections 5.23, 12.7]."

 

Question 5.2 "Should acceptance criteria for residues be defined for dedicated equipment?"

Answer 5.2 "Yes. Regardless of whether equipment is dedicated or not, it is expected that acceptance criteria for residues be defined and that the equipment be cleaned at appropriate intervals to prevent build-up and carry-over of contaminants. Intervals can be based on number of batches, product change-over, time, etc. [ICH Q7, Sections 5.22, 5.23, 5.24, 5.25, 8.50]. Cleaning intervals and acceptance criteria should be established based on an understanding of the process/reactions/degradation, taking into account solubility, potency, toxicity, etc. Establishment of acceptance criteria does not necessarily imply sampling and testing after every cleaning. Visual inspection of equipment for cleanliness is an expectation of [ICH Q7, Section 5.21]. Where validation data has confirmed effective cleaning, cleaning procedures should be monitored at appropriate intervals [ICH Q7, Section 12.76]."

 

Question 5.3 "Is it expected that equipment cleaning time limits be confirmed in cleaning validation?"

Answer 5.3 "Yes. Equipment cleaning is addressed in two sections in ICH Q7. While the cleaning validation [ICH Q7, Section 12.7] does not specifically address time limits for cleaning, [ICH Q7, Section 5.21] indicates that the maximum time between completion of processing and equipment cleaning (dirty hold time) should be established by the company. This maximum established dirty hold time is the time period for which evidence is available to demonstrate that the equipment can still be reliably cleaned. This maximum established dirty hold time is confirmed during the initial cleaning validation and can be extended with appropriate supporting data. While ICH Q7 does not specify the need for time limits between equipment cleaning and use in the next process (clean hold time), [ICH Q7, Section 5.21] does state that written procedures should include instructions for the protection of clean equipment from contamination prior to use and inspection of equipment for cleanliness immediately before use, if practicable."

 

Question 5.4 "Is it expected that campaign manufacturing be addressed in cleaning validation?"

Answer 5.4 "Yes. The cleaning validation section [ICH Q7, Section 12.7] does not specifically address campaign manufacture. However, sections [ICH Q7, Sections 5.23, 8.50] set forth the expectations that equipment be cleaned at appropriate intervals (e.g., time or number of batches) to prevent build-up and carryover of contaminants so that they do not adversely alter the quality of the API. The appropriate interval is confirmed during cleaning validation."

 

Question 5.5 "At product changeover, are both visual examination and analytical testing necessary to verify that equipment is clean?"

Answer 5.5 "Appropriate cleaning validation verifies that the cleaning process is effective. During cleaning validation, both visual examination and analytical testing should be used to verify cleaning effectiveness [ICH Q7, Sections 12.72 to 75]. Once the cleaning process is validated, routine monitoring of cleanliness of equipment at product changeover should include visual inspection [ICH Q7, Section 12.76]. Frequency of analytical testing to verify ongoing effectiveness of the validated cleaning process is determined by the API manufacturer using a risk-based approach. In situations where the cleaning process is not yet validated, both visual examination and analytical testing are expected."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta 5.1 "Para equipamento dedicado, é "visualmente limpo" aceitável para verificação da eficácia de limpeza, (ou seja, nenhuma expectativa para determinação analítica específica)?"

Resposta 5.1 "A 69/14 não prevê o uso deste termo. Conforme o guia ICH Q7 'visualmente limpo' pode ser aceitável para equipamentos dedicados com base na capacidade de inspeção visual e dados de suporte suficientes de estudos de limpeza (por exemplo, determinação analítica para demonstrar eficácia de limpeza) [ICH Q7, Seção 12.76]. O equipamento deve ser limpo a intervalos apropriados (por exemplo, tempo ou número de lotes) para evitar a acumulação e carreamento de contaminantes (por exemplo, degradações ou microrganismos) de modo que não alterem adversamente a qualidade da IFA [RDC 69/14, Art. 249 e ICH Q7 , Secções 5.23, 12.7]."

 

Pergunta 5.2 "Devem ser definidos critérios de aceitação para resíduos em equipamentos dedicados?"

Resposta 5.2 "Sim. Independentemente do equipamento ser dedicado ou não, espera-se que os critérios de aceitação para os resíduos sejam definidos e que o equipamento seja limpo a intervalos adequados para evitar a acumulação e transferência de contaminantes. Os intervalos podem ser baseados no número de lotes, mudança de produto, tempo, etc. [RDC 69/14, Art. 249 e ICH Q7, Secções 5.22, 5.23, 5.24, 5.25, 8.50]. Os intervalos de limpeza e os critérios de aceitação devem ser estabelecidos com base numa compreensão do processo / reações / produtos de degradação, levando-se em consideração a solubilidade, potência, toxicidade, etc. O estabelecimento de critérios de aceitação não implica necessariamente em amostragem e teste após cada limpeza. A inspeção visual do equipamento para limpeza é uma expectativa de guia ICH Q7, Seção 5.21. Quando os dados de validação confirmarem uma limpeza eficaz, os procedimentos de limpeza devem ser monitorados a intervalos apropriados [RDC 69/14, Art. 253 e ICH Q7, Secção 12.76]."

 

Pergunta 5.3 "É esperado que os limites de tempo de limpeza de equipamentos sejam confirmados na validação de limpeza?"

Resposta 5.3 "Sim. A limpeza do equipamento é abordada na RDC 69/14 e no ICH Q7. Enquanto a validação de limpeza [RDC 69/14, capítulo XII, seção IV e ICH Q7, Seção 12.7] não aborda especificamente os prazos de limpeza, o item VIII do parágrafo único do Art. 96 da RDC 69/14 estabelece que, quando apropriado, o tempo máximo entre a limpeza e o próximo uso do equipamento deve ser estabelecido em procedimento (tempo de limpo). O ICH Q7, Seção 5.21  indica que o tempo máximo entre a conclusão do processamento e a limpeza do equipamento (tempo de sujo) deve ser estabelecido pela empresa . É esperado que estes "tempos de limpo e de sujo"  sejam confirmados durante a validação de limpeza inicial e podem ser estendidos com dados de suporte apropriados. Há ainda a indicação de que os procedimentos escritos devem incluir instruções para a proteção do equipamento limpo contra contaminação e inspeção da limpeza antes do próximo uso [RDC 69/14, Art. 96, itens VI e VII e ICH Q7, Secção 5.21]."

 

Pergunta 5.4 "É esperado que a validação de limpeza seja abordada na produção por campanha?"

Resposta 5.4 "Sim, o Art. 249 da RDC 69/14 aborda que devem ser definidos os critérios para estabelecimento do intervalo e dos métodos de limpeza na produção por campanha. Ainda é estabelecida a expectativa de que o equipamento seja limpo a intervalos apropriados (por exemplo, tempo ou número de lotes) para evitar a acumulação e transição de contaminantes de modo que não alterem a qualidade Da API [RDC 69/14, Art. 187 e ICH Q7, Seções 5.23, 8.50] . O intervalo apropriado deve ser confirmado durante a validação da limpeza."

 

Pergunta 5.5 "Na troca do produto, são necessários exames visuais e testes analíticos para verificar se o equipamento está limpo?"

Resposta 5.5 "Na validação de limpeza é verificado se o processo de limpeza é eficaz. Durante a validação da limpeza, tanto o exame visual quanto os testes analíticos devem ser usados para verificar a eficácia da limpeza [ICH Q7, Seções 12.72 a 75]. Uma vez que o processo de limpeza é validado, a monitorização de rotina da limpeza do equipamento na troca do produto deve incluir inspeção visual [RDC 69/14, capítulo XII, seção IV e ICH Q7, Secção 12.76]. A frequência dos testes analíticos para verificar a eficácia contínua do processo de limpeza validado é determinada pelo fabricante do IFA utilizando uma abordagem baseada no risco. Em situações em que o processo de limpeza ainda não está validado, tanto o exame visual quanto os testes analíticos são esperados."


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO V - DOS EQUIPAMENTOS (Art. 90 a 105):

 

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO V - DOS EQUIPAMENTOS (Artigos 90 a 105):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO VI

DA DOCUMENTAÇÃO E DOS REGISTROS

Art. 106° Os dados devem ser registrados de modo confiável, por meio manual, sistema de processamento eletrônico ou outros meios.

§ 1º As fórmulas padrão/mestre e os procedimentos escritos relativos ao sistema em uso devem estar disponíveis, assim como a exatidão dos dados registrados deve ser conferida.

§ 2º Se o registro dos dados for feito por meio de processamento eletrônico, deve ser assegurado que:

I somente pessoas designadas possam modificar os dados arquivados nos computadores;

II haja registro das alterações realizadas;

III o acesso aos computadores seja restrito por senhas ou outros meios;

IV a entrada de dados considerados críticos seja conferida por uma pessoa designada, diferente daquela que fez os registros ou conferida pelo próprio sistema; e

V os registros eletrônicos dos dados dos lotes sejam protegidos por transferência de cópias em fita magnética, microfilme, impressão em papel ou outro meio.

Seção I

Sistema de documentação e especificações

Art. 107° Toda a documentação relacionada à fabricação de insumos farmacêuticos ativos deve ser preparada, revisada, aprovada, atualizada e distribuída de acordo com os procedimentos escritos.

Parágrafo único. Os documentos originais podem ser arquivados por meio de formulário em papel, meio eletrônico ou outras formas adequadas de arquivamento de documentos.

Art. 108° Documentos não devem ter rasuras e devem estar disponíveis e assinados pelos respectivos responsáveis.

Parágrafo único. Os registros alterados devem possibilitar a identificação do dado anterior e estar assinados e datados pelo responsável.

Art. 109° Os dados devem ser registrados nos espaços respectivos imediatamente após executadas as atividades e devem identificar a pessoa responsável pela execução.

Parágrafo único. Correções devem estar datadas, assinadas e os registros originais devem permanecer legíveis.

Art. 110° A emissão, a revisão, a substituição, a retirada e a distribuição dos documentos devem ser controladas.

§ 1º Os documentos devem ser revisados e atualizados, mantendo o histórico das revisões.

§ 2º Deve haver um sistema que impeça o uso inadvertido da versão anterior.

Art. 111° Os documentos e registros devem ser retidos e o período de retenção deve ser estabelecido em procedimento.

§ 1º Todos os registros de produção, controle e distribuição devem ser retidos por no mínimo 1 (um) ano após o vencimento da data de validade e, no caso de data de reteste , os registros devem ser mantidos por, no mínimo, 3 (três) anos após a completa distribuição do lote.

§ 2º Durante o período de retenção, documentos e registros devem ser retidos como originais ou como cópias no caso de documentos de terceiros.

Art. 112° Quando as assinaturas eletrônicas forem utilizadas em documentos, essas devem ser autenticadas e seguras.

Seção II

Registros de limpeza, sanitização, esterilização, manutenção e uso dos equipamentos

Art. 113° Os registros de uso, limpeza, sanitização e/ou esterilização e manutenção dos equipamentos devem conter:

I - data e a hora;

II - produto anterior;

III - produto atual, quando aplicável;

IV - número do lote de cada insumo farmacêutico ativo processado; e

V - identificação da pessoa que executou cada operação.

Parágrafo único. Os registros devem ser rastreáveis e estar prontamente disponíveis.

Art. 114° Se o equipamento é utilizado na produção contínua de um intermediário ou insumo farmacêutico ativo e os lotes seguem uma sequência rastreável, não são necessários registros individuais.

Parágrafo único Os registros de limpeza, manutenção e uso podem compor o registro de lote ou ser mantidos separadamente.

Seção III

Especificações de matérias-primas, intermediários, insumos farmacêuticos ativos, materiais de embalagem e rotulagem

Art. 115° As especificações, metodologias analíticas e critérios de aceitação devem ser estabelecidos e documentados para matérias-primas, intermediários, insumos farmacêuticos ativos, materiais de embalagem, rotulagem e outros materiais utilizados durante a produção dos insumos farmacêuticos ativos.

Art. 116° A especificação dos materiais de embalagem e rotulagem deve incluir, no mínimo:

I - nome e/ou o código interno de referência;

II - requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitação; e

III - modelo do rótulo, no caso de material de rotulagem.

Art. 117° A especificação das matérias-primas, intermediários e insumos farmacêuticos ativos deve possuir:

I - nome da matéria-prima, intermediário ou insumo farmacêutico ativo de acordo com a DCB, DCI ou CAS, quando aplicável e seu respectivo código de identificação;

II - referência da monografia farmacopeica, observado o disposto no parágrafo único deste artigo, quando aplicável;

III - requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitação; e

IV - forma física.

Parágrafo único. Caso não exista referência em compêndios oficiais, deve-se identificar que as especificações e metodologias foram desenvolvidas internamente.

Seção IV

Rota de síntese

Art. 118° A rota de síntese deve ser definida.

Art. 119° O comportamento estereoquímico das moléculas da rota de síntese, quando aplicável, deve ser conhecido.

Art. 120° É necessário identificar os centros quirais da molécula e as diferenças farmacológicas entre os isômeros, quando aplicável.

Parágrafo único. Havendo um isômero com efeito farmacológico adverso, deve ser apresentada uma metodologia de análise validada, capaz de detectar que esse isômero esteja dentro dos limites especificados.

Art. 121° É necessário definir os controles em processo.

Art. 122° Devem existir as seguintes informações técnicas referentes aos insumos farmacêuticos ativos:

I - rota de síntese;

II - descrição das moléculas intermediárias e purificação;

III - catalisadores utilizados;

IV - quantificação e limite dos principais contaminantes;

V - relação dos solventes orgânicos e inorgânicos utilizados;

VI - limite de resíduos de solventes no insumo farmacêutico ativo;

VII - descrição das etapas críticas;

VIII - parâmetros de controle da síntese;

IX - métodos analíticos utilizados;

X - dados sobre os teores de isômeros, quando aplicável;

XI - formas de detecção utilizadas para os isômeros, quando aplicável;

XII - prováveis polimorfos e métodos de detecção utilizados, quando aplicável;

XIII - rendimento;

XIV - parâmetros de controle da matéria-prima;

XV - tipo de água utilizada;

XVI - estado físico;

XVII - atendimento à legislação sanitária vigente quanto à encefalopatia espongiforme bovina, quando aplicável; e

XVIII - atendimento à legislação sanitária vigente quanto a outros contaminantes cujos riscos ou efeitos maléficos sejam comprovados, quando aplicável.

Seção V

Fórmula padrão/mestra

Art. 123° Para assegurar a uniformidade lote a lote deve ser preparada uma fórmula padrão/ mestra para cada insumo farmacêutico ativo.

Art. 124° A fórmula-padrão/mestra de cada insumo farmacêutico ativo deve ser elaborada, datada, assinada por um responsável e ser aprovada, assinada e datada pela unidade da qualidade.

Art. 125° A fórmula-padrão/mestra deve incluir:

I - nome do intermediário ou do insumo farmacêutico ativo e um código interno de referência, se aplicável;

II - tamanho de lote;

III - lista completa das matérias-primas, intermediários e materiais de embalagem designados por nomes e/ou códigos específicos;

IV - indicação da quantidade ou relação de cada matéria-prima e intermediário a serem utilizados, incluindo a unidade de medida;

V - local e os equipamentos de produção a serem usados; e

VI - instruções detalhadas da produção, incluindo:

a) sequências a serem seguidas;

b) parâmetros operacionais;

c) instruções da amostragem e controles em processo com seus respectivos critérios de aceitação;

d) tempo limite para a conclusão das etapas individuais de processamento e/ou do processo total, quando aplicável;

e) rendimentos esperados em fases ou períodos apropriados do processo;

f) observações e precauções especiais a serem seguidas, ou respectivas referências relativas a essas; e

g) instruções para o armazenamento do insumo farmacêutico ativo para assegurar seu uso apropriado, incluindo os materiais de embalagem, rotulagem e as condições especiais de armazenamento com definição do tempo limite para a operação, quando aplicável.

Parágrafo único. Na hipótese de variações das quantidades indicadas conforme inciso IV deste artigo, essas devem ser justificadas.

Art. 126° Fórmulas-padrão/mestras obsoletas devem ser retiradas do uso como documento vigente, porém devem ser arquivadas como referência segundo critérios estabelecidos.

Seção VI

Registros de produção de lotes

Art. 127° Cada lote de intermediário e insumo farmacêutico ativo deve ter o seu registro de produção.

§ 1º A ordem de produção de lote deve ser verificada antes da emissão, para assegurar que seja a versão correta da fórmula-padrão/mestra.

§ 2º O registro de produção do lote de intermediário e insumo farmacêutico ativo deve possibilitar a sua rastreabilidade.

Art. 128° Os registros de produção de lotes devem ser codificados com um número único de lote e ser datados e assinados quando emitidos.

Parágrafo único. Na produção contínua, o código de produto, acrescido de data e hora, pode servir como o identificador, até que o número final esteja definido.

Art. 129° A documentação de cada etapa nos registros de produção de lotes deve incluir:

I - datas e horários de início e término de cada uma das etapas, quando aplicável;

II - identificação dos equipamentos utilizados;

III - quantidade, controle em processo analítico e números de lote de matéria-prima, de intermediários ou de algum material reprocessado usado durante a produção;

IV - resultados registrados para parâmetros de processos críticos;

V - qualquer amostragem executada;

VI - qualquer material recuperado e os procedimentos aplicados;

VII - assinaturas das pessoas que executam cada etapa e, nas etapas críticas, também das que supervisionam ou verificam;

VIII - resultados do controle em processo e dos testes laboratoriais;

IX - rendimento esperado e real em fases ou períodos apropriados;

X - descrição da embalagem realizada de acordo com a ordem de produção do lote;

XI - rótulo representativo do intermediário ou do insumo farmacêutico ativo;

XII - resultados dos testes de liberação;

XIII - número de lote e quantidade de qualquer material requisitado e não utilizado; e

XIV - qualquer ocorrência relevante observada na produção.

Seção VII

Registros de controle de qualidade

Art. 130° Os registros do controle da qualidade devem incluir os dados completos obtidos de todos os testes, contendo:

I - descrição das amostras recebidas para teste, incluindo o nome, número de lote ou outro código distinto, a data da coleta, a quantidade, data de teste, fabricante e origem, fornecedor e procedência (se houver);

II - indicação ou referência de cada método do teste utilizado;

III - registro completo de todos os dados gerados durante cada teste, incluindo cálculos, gráficos, extratos impressos e espectros da instrumentação, com identificação do material e lote analisado;

IV - resultados dos testes e limites de aceitação estabelecidos;

V - identificação da pessoa que executou cada análise e data de execução da análise; e

VI - data e identificação do responsável pela revisão dos registros.

Art. 131° Devem ser mantidos registros para:

I - modificação de um método analítico estabelecido;

II - calibração periódica de instrumentos e equipamentos;

III - testes de estabilidade dos intermediários e insumos farmacêuticos ativos; e

IV - investigação dos resultados fora de especificação.

Seção VIII

Revisão do registro de lote

Art. 132° Os registros de produção e controle de qualidade devem ser revisados lote a lote antes da disposição final, conforme procedimentos escritos.

Art. 133° A avaliação dos registros de lotes deve englobar todos os fatores relevantes, incluindo as condições de produção, os resultados do controle em processo, os documentos de fabricação, o cumprimento das especificações e embalagem final.

Art. 134° Os registros das etapas críticas do processo e os resultados analíticos críticos devem ser revistos e aprovados pela unidade da qualidade antes que um lote de um insumo farmacêutico ativo seja liberado ou expedido.

Parágrafo único. Os registros de processo e controles analíticos das etapas não críticas podem ser revisados pela produção e controle de qualidade seguindo os procedimentos aprovados pela unidade da qualidade.

Art. 135° A investigação dos desvios da qualidade e os resultados fora de especificação deverão ser contemplados na revisão do registro do lote.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question 6.1 "What is meant by ‘completely distributed’ in [ICH Q7, Section 6.13], which states that ‘records should be retained for at least 3 years after the batch is completely distributed’?"

Answer 6.1 "For APIs with a retest date, [ICH Q7, Section 6.13] states that records related to production, control and distribution should be retained for at least 3 years after the API batch is ‘completely distributed’, which is understood as the complete distribution of the entire batch of the API by the API manufacturer to the next party in the supply chain. In the case of APIs handled by agents, brokers, traders, distributors, repackers, and relabellers [ICH Q7, Section 17], ‘completely distributed’ refers to distribution of the received quantity of the batch of API. The intent of ICH Q7 is to retain records for the period of time that the API could be on the market in order to investigate any problems and/or product complaints. Based on accepted industry practice at the time ICH Q7 was written, it was not anticipated that a manufacturer would set a retest date longer than 3 years. However, the use of ‘at least three years’ in this section of ICH Q7 covers longer record retention periods, which is in alignment with the basic GMP principle and/or regional requirements that records be retained for the entire period the material is available on the market. It is good industry practice to consider retaining records for the period of time the drug product(s) in which the API was used may be available on the market."

 

Question 6.2 "Does a batch numbering system need to be sequential?"

Answer 6.2 "No, [ICH Q7, Section 6.51] says only that batch production records should have a unique batch or ID number."

 

Question 6.3 "Who is responsible for the issuance of batch production records?"

Answer 6.3 "[ICH Q7, Section 2.3] does not specify who is responsible for the issuance of batch production records [ICH Q7, Section 6.5] as long as the issuance process is described in writing and approved by the quality unit [ICH Q7, Section 2.21]."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta 6.1 "O que se entende por "completa distribuição" no § 1º do Art. 111 da RDC 69/14, que afirma que "Todos os registros de produção, controle e distribuição devem ser retidos por no mínimo 1 (um) ano após o vencimento da data de validade e, no caso de data de reteste , os registros devem ser mantidos por, no mínimo, 3 (três) anos após a completa distribuição do lote."

Resposta 6.1 "Para IFAs com  data de reteste, é determinado que os registros relacionados à produção, controle e distribuição devem ser mantidos por pelo menos 3 anos após o lote do IFA ser "completamente distribuído", quer dizer, os registros devem ser mantidos após a distribuição completa do lote pelo fabricante do IFA para a próxima parte na cadeia de suprimentos (farmacêutica ou distribuidor). No caso de IFAs manipulados por agentes, corretores, comerciantes, distribuidores, repackers e relabellers [ICH Q7, Seção 17], 'completamente distribuído' refere-se à distribuição da quantidade recebida do lote do IFA. A intenção da norma é que sejam mantidos registros durante o período de tempo em que o IFA provavelmente esteja no mercado a fim de investigar quaisquer problemas e/ou reclamações de produtos. Este tempo foi determinado com base na experiência da indústria, na época em que o ICH Q7 foi escrito, não foi previsto que um fabricante estabelecesse uma data de reteste superior a 3 anos. Desta forma, a utilização de "pelo menos três anos" pode abranger períodos de retenção de registros mais longos, ou seja, os registros devem ser mantidos durante todo o período em que o material está disponível no mercado. É uma boa prática da indústria considerar a retenção de registros durante o período de tempo em que o medicamento, no qual o IFA foi usado, pode estar disponível no mercado."

 

Pergunta 6.2 "O sistema de numeração de lote precisa ser sequencial?"

Resposta 6.2 "Não,  a norma diz apenas que os registros de produção devem ter um número único de lote [RDC 69/14, Art. 128 e ICH Q7, Seção 6.51]."

 

Pergunta 6.3 "Quem é o responsável pela emissão dos registros de produção do lote?"

Resposta 6.3 "A norma não especifica a responsabilidade pela emissão dos registros [RDC 69/14, Art. 21 e ICH Q7, Seção 2.3], desde que o processo de emissão seja documentado e aprovado pela unidade de qualidade [RDC 69/14, Art. 19 e ICH Q7, Seção 2.21] ."


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO VI - DA DOCUMENTAÇÃO E DOS REGISTROS (Art. 106 a 135):

 

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO VI - DA DOCUMENTAÇÃO E DOS REGISTROS (Artigos 106 a 135):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO VII

DO CONTROLE DE MATERIAIS

Seção I

Controles Gerais

Art. 136° Os materiais devem ser recebidos, identificados, armazenados, colocados em quarentena, amostrados, manuseados, analisados conforme especificações estabelecidas e identificados quanto a sua situação de acordo com procedimentos escritos.

 Art. 137° Deve haver um sistema para avaliação dos fornecedores de materiais críticos.

§ 1º Os materiais críticos somente devem ser adquiridos de acordo com o procedimento de qualificação de fornecedores.

§ 2º . A qualificação dos fornecedores a que se refere o § 1º é responsabilidade da unidade da qualidade.

Art. 138° Os materiais devem ser adquiridos de fornecedores aprovados pela unidade da qualidade.

Art. 139° A identificação dos materiais adquiridos deve conter, no mínimo:

I - nome, Cadastro Nacional da Pessoa Jurídica – CNPJ , quando aplicável, endereço e telefone do fabricante do material;

II - nome, CNPJ , quando aplicável, endereço e telefone do fornecedor;

III - nome do material, utilizando nomenclaturas DCB, DCI ou CAS, quando possível;

IV - número do lote do fabricante;

V - número do lote do fornecedor, quando aplicável;

VI - data de fabricação;

VII - data de validade ou reteste, quando aplicável;

VIII - quantidade e sua respectiva unidade de medida;

IX - condições de armazenamento, quando aplicável; e

X - advertências de segurança, quando aplicável.

Art. 140° Alterações de fornecedores de materiais críticos devem fazer parte do sistema do controle de mudanças conforme Capítulo XIII desta Resolução.

Seção II

Recebimento e quarentena

Art. 141° Todos os materiais recebidos devem ser verificados de forma que seja assegurado que a entrega esteja em conformidade com o pedido.

Parágrafo único. Após a verificação e antes da entrada no estoque, cada recipiente ou grupo de recipientes dos materiais deve ser inspecionado visualmente quanto à correta identificação e correlação entre o nome usado internamente e pelo fabricante (ou fornecedor se houver), às condições do recipiente, aos lacres rompidos e a outras evidências de adulteração ou de contaminação.

 Art. 142° Todo material deve ser mantido em quarentena, imediatamente após o recebimento, até que seja definida sua disposição pela unidade da qualidade.

Art. 143° Quando uma entrega de material é composta de diferentes lotes, cada lote deve ser considerado separadamente para recebimento.

Art. 144° Materiais a serem misturados a estoques pré-existentes devem ser identificados, amostrados, analisados e somente podem ser incorporados ao estoque após aprovação.

Art. 145° Quando as entregas forem transportadas em recipientes não dedicados, deve haver garantia de que não haja contaminação cruzada, por meio de certificado de limpeza e/ou sanitização.

Art. 146° Grandes recipientes de armazenamento e local de descarga devem ser apropriadamente identificados.

Art. 147° Os recipientes de materiais devem estar identificados individualmente, ou conforme outro sistema adotado pela empresa de modo a garantir a rastreabilidade contendo, no mínimo, as seguintes informações:

I - nome do material e o respectivo código interno de referência, caso a empresa tenha estabelecido o sistema;

II - número do lote atribuído pelo fabricante e/ou fornecedor quando existir e o número dado pela empresa quando do recebimento; e

III - situação de cada lote.

Seção III

Amostragem e análise de materiais antes da produção

Art. 148° Deve ser realizado teste para verificar a identidade de cada lote de material recebido.

Parágrafo único. Materiais que não podem ser analisados devido à sua periculosidade devem estar acompanhados pelo certificado de análise do fabricante, que ficará arquivado nos registros do controle de qualidade.

Art. 149° O número dos recipientes amostrados e o tamanho de amostra devem ser baseados em um plano de amostragem.

Art. 150° Somente os materiais aprovados podem ser usados para a produção de um insumo farmacêutico ativo.

Art. 151° A amostragem deve ser conduzida em locais definidos, sob condições ambientais adequadas, de forma a impedir a contaminação cruzada, conforme procedimento escrito.

Art. 152° Todos os utensílios utilizados no processo de amostragem que entrarem em contato com os materiais devem estar limpos e, se necessário, sanitizados e esterilizados e guardados em locais apropriados.

Art. 153° Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informações:

I - nome do material amostrado;

II - número do lote;

III - número do recipiente amostrado;

IV - nome da pessoa que coletou a amostra; e

V - data em que a amostra foi coletada.

Seção IV

Armazenamento

Art. 154° Os materiais devem ser armazenados em condições estabelecidas pelo fabricante e/ou fornecedor.

Art. 155° Os materiais devem ser manuseados e armazenados de forma a prevenir a degradação e a contaminação.

Art. 156° Os materiais devem ser armazenados afastados do piso e das paredes, com espaçamento apropriado para permitir a limpeza e a inspeção.

Art. 157° Materiais armazenados em tanques e tambores podem ser estocados em áreas externas, desde que devidamente identificados e apropriadamente limpos antes de serem abertos e utilizados.

Art. 158° Os materiais devem ser armazenados sob condições e períodos adequados, de modo a preservar a sua integridade e identidade e o estoque deve ser normalmente controlado de forma que o material mais antigo seja usado primeiro.

Art. 159° Os materiais reprovados devem ser identificados, segregados e controlados de forma a impedir o seu uso.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question 7.1 "Does the phrase ‘grouping of containers’ have the same meaning in [ICH Q7, Sections 7.20 and 7.24]?"

Answer 7.1 "The phrase ‘grouping of containers’ should be read in the context of each sentence. A grouping of containers refers to multiple containers physically secured by the supplier (e.g., shrink-wrapped pallet, etc.) usually intended for ease of shipment and reconciliation. [ICH Q7, Section 7.20] is referring to incoming visual examination of materials before acceptance into the facility under quarantine. The phrase in [ICH Q7, Section 7.24], ‘grouping of containers (batches)’ contains an additional word ‘batches’ because this section is addressing the need to establish batch traceability for the incoming material."

 

Question 7.2 "What is expected in terms of evaluation of suppliers of materials?"

Answer 7.2 "Different phrases are used to describe the expectation for evaluation of suppliers of materials [ICH Q7, Sections 7.11, 7.12, 7.31], including traders, if any. [ICH Q7, Section 7.12] states that all materials are purchased against a specification and from suppliers approved by the quality unit [ICH Q7, Section 7.31]. Prior to approval of any supplier, an evaluation should be conducted using a risk-based approach [ICH Q9, Appendix II.5; ICH Q7, Section 7.31]. More extensive evaluation is needed for suppliers of those materials classified as ‘critical’ [ICH Q7, Section 7.11]."

 

Question 7.3 "What is meant by ‘full analysis’ [ICH Q7, Section 7.31] on batches of raw materials to qualify a supplier?"

Answer 7.3 "A ‘full analysis’ should include all tests specified by the user of the raw material in the regulatory filing. In cases where no filing is required, the full analysis should include tests in other formal written specifications issued by the user of the raw material [ICH Q7, 7.31]. A raw material supplier’s Certificate of Analysis (CoA) may not necessarily align with the user’s specifications."

 

Question 7.4 "Are on-site audits required in the evaluation of suppliers?"

Answer 7.4 "No. An on-site audit is not required; however, an on-site audit could be a useful tool in the evaluation of a supplier. A risk assessment of the material or the service provided can be used to develop an audit strategy and manage the ongoing evaluation of suppliers [ICH Q7, Sections 7.11, 7.31]."

 

Question 7.5 "Which tests are considered to be identity tests?"

Answer 7.5 "For incoming production materials, identity tests and related methods should be used as described in the relevant sections of a Pharmacopoeia monograph, in an approved regulatory filing or in an in-house specification (including method/analytical procedure) [ICH Q7, Section 7.30]. When available, a discriminating test should be considered for identification testing. The visual examination of a label or the material is not considered sufficient except in the cases described in [ICH Q7, Section 7.32]."

 

Question 7.6 "Is it possible to extend the expiry date or retest date of a raw material and what is the acceptable practice to determine how long it may be extended for?"

Answer 7.6 "Manufacturing and labelling of raw materials for use by API manufacturers is outside the scope of ICH Q7. As such, retest and expiry dates, as defined in ICH Q7, do not strictly apply to raw materials and may be used in a different manner by the raw material supplier. Expiry date, as defined in the glossary of [ICH Q7, Section 20], applies specifically to the API. API manufacturers may re-evaluate [ICH Q7, Section 7.5] and then use a raw material after the ‘expiry date’ or ‘retest date’, based on an appropriate scientific and risk-based justification (e.g., understanding of material attributes, testing, and stability). Similar justifications may be used to extend the date by which the material should be re-evaluated. It is the responsibility of the API manufacturer to ensure the raw materials are appropriate for the intended use at the time of use."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta 7.1 "A expressão "grupo de recipientes" tem o mesmo significado na RDC '69/14, Art. 141 e ICH Q7, Seção 7.20'  e no 'ICH Q7, Seção 7.24'?"

Resposta 7.1 "A expressão "grupo de recipientes" deve ser lida no contexto de cada frase. No caso da RDC 69, Art. 141 e ICH Q7, seção 7.20,  um "grupo de recipientes" refere-se a vários recipientes fisicamente agrupados pelo fornecedor (por exemplo, paletização/conteneirização, paletes embalados, etc.) normalmente devido a facilidade de transporte e posterior reconciliação. No caso do ICH Q7, Seção 7.24, o item se refere ao exame visual na entrada dos materiais.  Neste item ainda 'grupo de recipientes (lotes)', a palavra 'lotes' está incluída porque o item refere-se a necessidade de estabelecer a rastreabilidade dos materiais na entrada."

 

Pergunta 7.2 "O que é esperado, em termos de avaliação, dos fornecedores de materiais?"

Resposta 7.2 "Diferentes itens são utilizados na norma em relação a avaliação de fornecedores de materiais [RDC 69/14, Art. 137, 138 e  ICH Q7, Seções 7.11, 7.12]. É estabelecido que os materiais devem ser adquiridos de fornecedores aprovados pela unidade de qualidade.  É esperado que antes da aprovação de qualquer fornecedor, uma avaliação seja realizada utilizando uma abordagem baseada no risco [ICH Q9, Apêndice II.5; ICH Q7, Seção 7.31]. É necessária uma avaliação mais aprofundada para os fornecedores dos materiais classificados como "críticos"."

 

Pergunta 7.3 "O que se entende por "análise completa" [RDC 69/14, Art. 226, item II e ICH Q7, Seção 7.31]?"

Resposta 7.3 "Uma "análise completa" deve incluir todos os testes especificados pelo usuário no dossiê de registro. Em casos onde não há especificação registrada deve haver uma especificação documentada formalmente. O certificado de análises da farmoquímica pode não estar necessariamente alinhada com as especificações da farmacêutica."

 

Pergunta 7.4 "Para a qualificação dos fornecedores, são requeridas auditorias on-site?"

Resposta 7.4 "Não. De acordo com a RDC 69/14, a auditoria no local não é requerimento mandatório. No entanto, uma auditoria no local é uma ferramenta muito útil na avaliação de um fornecedor. Uma avaliação dos riscos do material ou do serviço prestado pode ser utilizada para desenvolver uma estratégia de auditoria e gerir a avaliação contínua dos fornecedores [ICH Q7, Seções 7.11, 7.31].Não. De acordo com a RDC 69/14, a auditoria no local não é requerimento mandatório. No entanto, uma auditoria no local é uma ferramenta muito útil na avaliação de um fornecedor. Uma avaliação dos riscos do material ou do serviço prestado pode ser utilizada para desenvolver uma estratégia de auditoria e gerir a avaliação contínua dos fornecedores [ICH Q7, Seções 7.11, 7.31]."

 

Pergunta 7.5 "Quais testes são considerados testes de identidade?"

Resposta 7.5 "Para os materiais recebidos, os testes de identidade e os métodos relacionados devem ser utilizados conforme descrito nas seções relevantes de uma monografia da Farmacopeia, em um registro regulamentar aprovado ou em uma especificação interna (incluindo o método / procedimento analítico) . Quando disponível, um teste diferenciado deve ser considerado para testes de identificação. O exame visual de um rótulo ou material não é considerado suficiente, exceto nos casos descritos na norma - RDC 69/14, Art.  148 e ICH Q7, Seção 7.30 e 7.32."

 

Pergunta 7.6 "É possível prolongar a data de expiração ou a data de reteste de uma matéria-prima e qual é a prática aceitável para determinar quanto tempo pode ser prorrogado?"

Resposta 7.6 "A fabricação e a rotulagem de matérias-primas para utilização pelos fabricantes de IFA estão fora do âmbito  da RDC 69/14 e do ICH Q7. Desta forma, as datas de reteste e de validade, definidas na norma, não se aplicam às matérias-primas e podem ser utilizadas de forma diferente pelos fornecedores. Segundo o ICH Q7, Seção 7.5, os fabricantes de IFA podem reavaliar  e usar uma matéria-prima após a "data de vencimento" ou "data de reteste", com base em uma justificativa científica apropriada e baseada no risco (por exemplo, conhecimento dos atributos do material, testes e estabilidade). Justificativas semelhantes podem ser usadas para estender a data em que o material deve ser reavaliado. É da responsabilidade do fabricante do IFA assegurar que as matérias-primas são apropriadas para o uso pretendido no momento da utilização."


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO VII - DO CONTROLE DE MATERIAIS (Artigos 136 a 159):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO VII - DO CONTROLE DE MATERIAIS (Artigos 136 a 159):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO VIII

DA PRODUÇÃO E DOS CONTROLES EM PROCESSO

Art. 160° As operações de produção devem ser registradas e seguir procedimentos claramente definidos.

Parágrafo único. Antes de se iniciar a produção, deve ser verificado e registrado:

I - se os equipamentos e o local de trabalho estão livres de produtos anteriormente produzidos;

II - se os documentos e materiais necessários para o processo planejado estão disponíveis; e

III - se os equipamentos estão limpos e adequados para uso.

Art. 161° A produção deve ser conduzida de acordo com a Fórmula-Padrão/Mestra.

Art. 162° As etapas críticas para a qualidade do intermediário e do insumo farmacêutico ativo devem ser definidas.

Art. 163° A produção deve ser conduzida por pessoal qualificado e treinado.

Art. 164° Durante toda a produção, quando aplicável, materiais, equipamentos e área devem estar identificados com o nome do produto, o número do lote e a etapa de produção.

Art. 165° A ocorrência de qualquer problema que possa colocar em risco a qualidade dos materiais deve ser registrada e informada ao responsável da produção para a adoção das medidas pertinentes.

Art. 166° A conferência dos materiais deve ser realizada antes do uso e registrada.

Art. 167° O acesso às áreas de produção deve ser restrito às pessoas autorizadas.

Art. 168° Os rendimentos reais devem ser comparados com os rendimentos esperados em etapas especificadas do processo produtivo.

§ 1º Os rendimentos esperados e os limites de aceitação devem ser estabelecidos com base no desenvolvimento, escala piloto, validação do processo e histórico da produção.

§ 2º Os desvios dos rendimentos devem ser investigados para determinar seu potencial impacto na qualidade do insumo farmacêutico ativo.

Seção I

Matérias-Primas

Art. 169° As matérias-primas devem ser pesadas ou medidas sob condições definidas em procedimentos.

Parágrafo único. As balanças e dispositivos de medição devem ser adequados para o uso pretendido.

Art. 170° Quando um material for subdividido para mais tarde ser usado na produção, deve ser acondicionado em recipiente compatível e identificado com as seguintes informações:

I - nome do material e código de identificação, quando aplicável;

II - quantidade do material no recipiente; e

III - data de reavaliação ou data de reteste, quando aplicável.

Art. 171° Pesagens, medidas ou operações de subdivisões críticas devem ser testemunhadas ou submetidas a um controle equivalente.

Parágrafo único. Antes do uso, o pessoal da produção deve conferir os materiais especificados na ordem de produção para intermediários ou insumos farmacêuticos ativos.

Art. 172° Materiais devem ser reavaliados, quando apropriado, para determinar sua conformidade para o uso pretendido.

Seção II

Tempo Limite

Art. 173° Os tempos limites para as etapas de produção devem estar especificados na fórmula-padrão/mestra e ser controlados para assegurar a qualidade dos intermediários e dos insumos farmacêuticos ativos.

Parágrafo único. Os tempos limites não se aplicam quando a conclusão das reações ou das etapas do processo é determinada por meio de amostragem e controles em processo.

Art. 174° Os intermediários utilizados em processamento futuro devem ser armazenados em condições que assegurem sua integridade.

Seção III

Amostragem e controle em processo

Art. 175° Deve haver procedimentos escritos para o monitoramento e o controle do desempenho das etapas do processo que causam variabilidade nas características da qualidade de intermediários e dos insumos farmacêuticos ativos.

Parágrafo único. Os controles em processo e seus limites de aceitação devem ser definidos com base na informação adquirida durante o estágio de desenvolvimento ou a partir de dados históricos.

Art. 176° Os controles e o monitoramento dos pontos críticos em processo, incluindo os pontos de controle e os métodos, devem ser definidos e documentados e os documentos devem ser aprovados pela unidade da qualidade.

Art. 177° Os controles em processo devem ser executados por pessoal qualificado da produção ou do controle de qualidade.

§ 1º Os ajustes em processo devem ser feitos dentro dos limites estabelecidos pela unidade da qualidade.

§ 2º Todas as análises e resultados devem ser inteiramente documentados como parte do registro da produção do lote.

Art. 178° Deve haver procedimentos operacionais padrão para os métodos de amostragem dos controles em processo.

Parágrafo único. Os planos de amostragem e os procedimentos devem ser definidos com base em práticas de amostragem cientificamente fundamentadas.

Art. 179° A amostragem em processo deve ser realizada de forma a evitar a contaminação do material amostrado e assegurar a integridade das amostras após a coleta.

Seção IV

Mistura de lotes

Art. 180° Mistura de lotes é a homogeneização de lotes distintos de intermediários ou insumos farmacêuticos ativos com as mesmas especificações, caracterizando-o como um novo lote.

Parágrafo único. O lote deve ser analisado pela unidade da qualidade e os registros da mistura devem ser mantidos.

Art. 181° As operações de mistura devem ser validadas para demonstrar a homogeneidade.

Parágrafo único. A validação deve incluir teste de atributos críticos que podem ser afetados pelo processo de mistura.

Art. 182° Os lotes fora de especificação não devem ser misturados com outros lotes com a finalidade de atingir as especificações adequadas.

Art. 183° Cada lote incorporado na mistura deve ser produzido usando um mesmo processo e deve ser analisado individualmente para verificar se está dentro das especificações antes da mistura.

Art. 184° A ordem de produção da mistura de lotes deve permitir a rastreabilidade dos lotes individuais.

Art. 185° A data de validade ou de reteste do lote resultante da mistura deve ser determinada com base na data de fabricação do lote mais antigo.

Art. 186° Se o processo de mistura afetar a estabilidade do produto, deve ser feito estudo de estabilidade do lote resultante da mistura.

Seção V

Controle de contaminação

Art. 187° Quando forem fabricados lotes de um mesmo produto em sistema contínuo ou campanha, devem ser estabelecidos critérios de controle para determinar a periodicidade da limpeza dos equipamentos de forma que os materiais residuais passíveis de serem carregados para lotes sucessivos não alterem a qualidade do produto.

Parágrafo único. Este processo deve ser validado.

Art. 188° As operações da produção devem ser conduzidas de forma que previna a contaminação dos intermediários ou do insumo farmacêutico ativo.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question 8.1 "Can yield ranges defined for the first batch differ from latter batches within a campaign?"

Answer 8.1 "Yes. Differing yield ranges [ICH Q7, Section 8.14] may be described and justified in the manufacturing procedure/master batch record explaining the ranges [ICH Q7, Section 6.41]. For example, the first batch in the series of production of batches of the same material (campaign) may leave residual material in the equipment, resulting in a low yield in the first batch and contributing to an increased yield in a subsequent batch of the campaign."

 

Question 8.2 "What is meant by ‘appropriate specifications (of each batch) prior to blending’ [ICH Q7, Section 8.41]?"

Answer 8.2 "As a principle, no batches with Out of Specification (OOS) results should be blended [ICH Q7, Section 8.41]. Blending is defined in [ICH Q7, Section 8.40]. Individual intermediate and/or API batches should demonstrate conformance with the filed specifications prior to blending. In regions or circumstances where there are intermediates and/or APIs that do not require filing, conformance with the release specification should be demonstrated."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta 8.1 "Os intervalos de rendimento definidos para o primeiro lote podem diferir dos últimos lotes dentro de uma campanha?"

Resposta 8.1 "Sim. Diferentes intervalos de rendimento [RDC 69/14, Art. 168 e ICH Q7, Seção 8.14] podem ser descritos e justificados no  procedimento de fabricação/registro de lote,  explicando os intervalos [RDC 69, Art. 129 e ICH Q7, Seção 6.41]. Por exemplo, o primeiro lote da série de produção de lotes do mesmo material (campanha) pode deixar material residual no equipamento, resultando em um baixo rendimento no primeiro lote e contribuindo para um aumento de rendimento num lote subsequente da campanha."

 

Pergunta 8.2 "O que se entende por "especificações adequadas (de cada lote) antes da mistura" [RDC 69/14, Art. 182 e ICH Q7, Seção 8.41]?"

Resposta 8.2 "Como princípio, não devem ser misturados lotes com resultados fora da especificação (OOS). A mistura é conceituada no Art. 180 da RDC 69/14 e no ICH Q7, Seção 8.40. Os lotes individuais de intermediários  e/ou IFA devem demonstrar conformidade com as especificações estabelecidas antes da mistura."


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO VIII - DA PRODUÇÃO E DOS CONTROLES EM PROCESSO (Artigos 160 a 188):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO VIII - DA PRODUÇÃO E DOS CONTROLES EM PROCESSO (Artigos 160 a 188):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO IX

DA EMBALAGEM E DA ROTULAGEM

Seção I

Material de embalagem e rotulagem

Art. 189° Os materiais de embalagem não devem interferir na qualidade de um intermediário ou do insumo farmacêutico ativo, e devem assegurar proteção adequada contra influências externas, deterioração e eventuais contaminações.

Art. 190° Deve existir um sistema de controle e conferência de rótulos, para evitar mistura ou troca.

Parágrafo único. Quando a conferência for realizada por meios eletrônicos, devem ser feitas verificações para conferência do perfeito funcionamento dos leitores de códigos eletrônicos, contadores de rótulos e outros instrumentos.

Art. 191° As embalagens devem estar claramente identificadas com as seguintes informações:

I - nome do produto utilizando nomenclaturas DCB, DCI ou CAS, quando possível;

II - número do lote;

III - data de validade ou de reteste e data de fabricação;

IV - quantidade e sua respectiva unidade de medida;

V - advertências, se necessárias;

VI - condições de armazenamento;

VII - nome, identificação e endereço do fabricante;

VIII - nome do responsável técnico e inscrição no conselho de classe; e

IX - outros requisitos conforme a categoria do insumo farmacêutico ativo, de acordo com a legislação vigente.

Parágrafo único. Quando a empresa somente efetuar etapas físicas de micronização, moagem, mistura, dentre outras etapas físicas, deverá constar também, conforme inciso VII, a informação do fabricante responsável pela síntese, fermentação, extração etc do insumo farmacêutico ativo com indicação das etapas efetuadas por cada fabricante de forma que a rastreabilidade da cadeia de produção seja assegurada.

Art. 192° Os recipientes devem estar limpos e, se necessário, sanitizados para assegurar o uso pretendido.

Art. 193° Quando os recipientes forem passíveis de reutilização, devem ser limpos de acordo com procedimentos escritos e os rótulos anteriores devem ser removidos e destruídos.

Art. 194° O material de embalagem primário ou secundário fora de uso deve ser destruído.

Seção II

Emissão e controle de rótulos

Art. 195° O acesso às áreas de armazenamento de rótulos deve ser limitado ao pessoal autorizado.

Art. 196° Os rótulos devem ser armazenados em condições seguras.

Art. 197° Os rótulos obsoletos e em excesso devem ser destruídos.

Art. 198° Toda impressão de rótulos nas operações de embalagem deve ser controlada conforme procedimentos escritos.

Art. 199° Os rótulos emitidos para um lote devem ser conferidos quanto à identidade e à conformidade, e a conferência deve ser registrada.

Seção III

Operações de embalagem e rotulagem

Art. 200° Deve haver procedimentos escritos para promover o uso correto de materiais de embalagem e rotulagem.

Art. 201° Deve haver procedimentos escritos de reconciliação entre as quantidades de rótulos emitidos, usados e retornados.

Parágrafo único. Os desvios devem ser registrados, investigados e ações corretivas e preventivas implementadas pela unidade da qualidade.

Art. 202° O local de embalagem e de rotulagem deve ser inspecionado imediatamente antes do uso para assegurar que outros materiais não necessários para a operação tenham sido removidos.

Parágrafo único. A inspeção de que trata este artigo deve ser registrada.

Art. 203° Os intermediários e os insumos farmacêuticos ativos embalados e rotulados devem ser conferidos para assegurar que as embalagens do lote estejam corretamente rotuladas, e a conferência deve ser registrada.

Art. 204° Os intermediários e os insumos farmacêuticos ativos envolvidos em ocorrências anormais, durante a operação de embalagem, somente devem ser retornados ao processo após serem submetidos à inspeção, investigação e aprovação por pessoa designada.

Parágrafo único. A inspeção, investigação e aprovação de que trata este artigo devem ser registradas.

Art. 205° Um rótulo impresso representativo deve ser incluído no registro da produção do lote.

Art. 206° Informações adicionais como proteger da luz, manter em lugar seco e outras, com base no estudo de estabilidade, devem ser incluídas, quando necessário.

Comente sobre o CAPÍTULO IX - DA EMBALAGEM E DA ROTULAGEM (Artigos 189 a 206):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO IX - DA EMBALAGEM E DA ROTULAGEM (Artigos 189 a 206):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO X

DA EXPEDIÇÃO

Art. 207° Nas áreas de expedição, os materiais devem ser mantidos sob as mesmas condições de armazenagem especificadas no rótulo.

Art. 208° Intermediários que serão comercializados ou insumos farmacêuticos ativos somente podem ser expedidos após liberação pela unidade da qualidade.

Art. 209° Intermediários e insumos farmacêuticos ativos devem ser transportados de forma que a qualidade não seja alterada.

Art. 210° O contratante deve assegurar que a empresa contratada para o transporte dos intermediários e dos insumos farmacêuticos ativos conheça e siga as condições apropriadas para o transporte e armazenamento.

Art. 211° Deve haver procedimentos escritos para conferir e avaliar se as condições do veículo atendem às especificações estabelecidas para o transporte dos intermediários e dos insumos farmacêuticos ativos.

Parágrafo único. Devem ser mantidos registros da realização desses procedimentos.

Art. 212° As empresas que realizam transporte de insumos farmacêuticos devem possuir as autorizações e licenças previstas em legislação específica.

Art. 213° Deve haver um sistema de rastreabilidade implantado que permita a pronta identificação e localização de cada lote de intermediário e de insumo farmacêutico ativo expedido, de forma a assegurar seu pronto recolhimento.

Art. 214° Deve haver procedimentos escritos para conferir os dados de expedição com a identificação dos intermediários e insumos farmacêuticos ativos a serem expedidos.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question "What is meant by ‘APIs and intermediates can be transferred under quarantine to another unit under the company’s control when...’ and is this applicable to contract manufacturers?"

Answer "[ICH Q7, Section 10.20] states ‘APIs and intermediates should only be released for distribution to third parties after they have been released by the quality unit(s). APIs and intermediates can be transferred under quarantine to another unit under the company’s control when authorised by the quality unit(s) and if appropriate controls and documentation are in place’. The second sentence in [ICH Q7, Section 10.20] describes transport situations that are not considered distribution. It provides for physical movement (transfer but not release) of quarantined material to another unit. This unit can be on the same site, different site (within the same company), or a contract manufacturer (see final paragraph below).
The goal of transfer under quarantine is to allow transportation and testing in parallel. Material that is
transferred under quarantine is not to be used for further processing until all testing and quality review
is complete and the material is released by the quality unit as defined in [ICH Q7, Section 2.22].
This provision for transfer under quarantine is included in ICH Q7 for situations where a company is
shipping APIs or intermediates from one unit to another and has both the need to expedite the shipping
and the material management system in place to prevent use of the material before full release.
Examples of circumstances where transfer under quarantine may be needed include extraordinary
supply chain requirement(s) (e.g., short shelf-life), and materials with a lengthy timeframe for required
test(s) (e.g., some microbiological tests, etc.).
With appropriate oversight as described in [ICH Q10, Section 2.7], including a written agreement as
described in [ICH Q7, Section 16.12], and appropriate ongoing controls, a contract manufacturer may
be considered a ‘unit under the company’s control’. There is a joint responsibility by both parties to
clearly justify and document the need to transfer the unreleased intermediate or API, and to ensure
appropriate control is maintained to prevent use before full release."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta "O que se entende por 'IFAs e intermediários podem ser transferidos sob quarentena para outra unidade sob o controle da empresa quando ...' E é aplicável aos contratos com terceiros?"

Resposta "A RDC 69/14, Art. 208 e o ICH Q7, Seção 10.20  estabelecem que IFAs e intermediários só devem ser liberados para distribuição a terceiros depois de terem sido liberados pela unidade de qualidade. O ICH pontua que IFAs e intermediários podem ser transferidos sob quarentena para outra unidade sob controle da empresa, quando autorizado pela unidade da qualidade e se houver controles e documentações adequadas", ou seja, são situações de transporte que não são consideradas distribuição. São movimentos físicos (transferência mas não liberação) de material em quarentena para outra unidade. Esta unidade pode estar no mesmo local, em local diferente (dentro da mesma companhia), ou em um fabricante contratado.
O objetivo da transferência sob quarentena é permitir que o transporte e o testes sejam realizados em paralelo. Material que é transferido em quarentena não deve ser utilizado para processamento posterior até que todos os testes e a revisão da qualidade estejam finalizados e o material liberado pela unidade de qualidade.
Esta transferência em quarentena está incluída no ICH Q7 para situações em que uma empresa envia IFAs ou intermediários de uma unidade para outra, e ambas devem possuir um sistema de gerenciamento de materiais que não permite o uso do material antes da liberação total.
Exemplos de circunstâncias em que a transferência sob quarentena podem ser necessárias incluem situações excepcionais dentro da cadeia de fornecimento (por exemplo, vida útil curta) e testes que demoram ser finalizados (por exemplo, alguns testes microbiológicos, etc.).
Com supervisão apropriada, conforme descrito no ICH Q10, Seção 2.7, incluindo um contrato conforme descrito na RDC 69, Art. 309 e ICH Q7, Seção 16.12, um fabricante contratado pode ser considerado uma "unidade sob o controle da empresa". Deve haver uma responsabilidade conjunta de ambas partes para justificar e documentar a necessidade de transferir o intermediário e o IFA não-liberado, e garantir que o controle adequado seja mantido, de forma a evitar a utilização antes da liberação total."


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO X - DA EXPEDIÇÃO (Artigos 207 a 214):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO X - DA EXPEDIÇÃO (Artigos 207 e 214):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO XI

DO LABORATÓRIO DE CONTROLE DE QUALIDADE

Art. 215° A empresa deve possuir laboratório de controle de qualidade próprio e independente da produção.

Art. 216° Os procedimentos dos ensaios devem ser aprovados pela unidade da qualidade e estar disponíveis onde os ensaios são executados.

Art. 217° Devem ser realizadas revisões periódicas das especificações conforme atualizações da literatura de referência.

Art. 218° As farmacopeias, os manuais dos equipamentos, os padrões de referência e outros materiais e literaturas necessários devem estar à disposição do laboratório de controle de qualidade.

Art. 219° Especificações adequadas devem ser estabelecidas para intermediários e insumos farmacêuticos ativos de acordo com padrões de aceitação e ser consistentes com o processo de produção.

§ 1º As especificações devem incluir controle das impurezas.

§ 2º Caso o insumo farmacêutico ativo tenha especificação para pureza microbiológica, os limites de ação para contagem total de microorganismos e microorganismos patógenos devem estar estabelecidos.

§ 3º Quando o insumo farmacêutico ativo tiver especificações para endotoxinas, os limites de ação devem estar especificados.

Art. 220° Qualquer resultado fora de especificação deve ser investigado e documentado de acordo com procedimentos escritos.

Parágrafo único. O procedimento deve requerer a avaliação do resultado obtido, possíveis reamostragens e reanálises, ações corretivas e conclusões.

Art. 221° Os reagentes e as soluções padrão devem ser preparados e identificados de acordo com procedimentos escritos e a validade de uso determinada.

Art. 222° Os padrões de referência devem ser apropriados para a realização das análises dos intermediários e dos insumos farmacêuticos ativos, com origem documentada e mantidos nas condições de armazenamento recomendadas pelo fabricante.

Parágrafo único. Deve ser mantido registro de uso dos padrões.

Art. 232° Quando um padrão de referência primário de uma fonte oficialmente reconhecida não estiver disponível, um padrão de referência primário deve ser estabelecido internamente.

Parágrafo único. Na hipótese descrita no “caput”, deve ser realizada completa caracterização e teste de pureza do padrão, e a documentação dos testes deve ser mantida.

Art. 224° Os padrões de referência secundários devem ser corretamente preparados, identificados, analisados, aprovados e armazenados.

§ 1º A adequabilidade de cada lote de padrão de referência secundário deve ser determinada comparando com o padrão de referência primário.

§ 2º Cada lote do padrão de referência secundário deve ser periodicamente reanalisado contra o padrão de referencia primário, de acordo com um procedimento escrito.

Art. 225° São requisitos mínimos para o controle da qualidade:

I - testes executados de acordo com procedimentos escritos e as metodologias analíticas;

II - instrumentos calibrados em intervalos definidos;

III - equipamentos necessários para a realização dos ensaios; e

IV - pessoal qualificado e treinado.

Art. 226° As amostras de retenção do insumo farmacêutico ativo devem:

I - possuir rótulo contendo identificação do seu conteúdo, número de lote e data da amostragem;

II - ter quantidade suficiente para permitir, no mínimo, duas análises completas;

III - ser mantidas numa embalagem equivalente à de comercialização, ou de melhor proteção, e armazenadas em condições especificadas; e

IV - ser retidas por 1 (um) ano após a data de validade estabelecida pelo fabricante.

Parágrafo único. Para insumos farmacêuticos ativos com data de reteste, as amostras devem ser retidas por 3 (três) anos após o lote ter sido completamente distribuído pelo fabricante.

Seção I

Análises dos intermediários e dos insumos farmacêuticos ativos

Art. 227° Análises de controle de qualidade devem ser conduzidas para determinar a conformidade com as especificações de cada lote de intermediário e de insumo farmacêutico ativo.

Art. 228° Para cada insumo farmacêutico ativo obtido por um processo específico controlado, deve ser estabelecido um perfil de impurezas, que descreva as identificadas e as não identificadas.

Parágrafo único. O perfil das impurezas deve incluir a identidade ou alguma designação analítica qualitativa, a variação de cada impureza observada e classificação de cada impureza identificada.

Art. 229° Os dados do perfil de impurezas do insumo farmacêutico ativo devem ser comparados a intervalos definidos em relação ao histórico do perfil de impurezas, para detectar mudanças resultantes de modificações na matéria-prima, nos parâmetros de operação de equipamentos ou no processo de produção.

Art. 230° Testes microbiológicos devem ser conduzidos em cada lote do intermediário e do insumo farmacêutico ativo, quando especificado.

Seção II

Certificado de análise

Art. 231° Certificados de análise devem ser emitidos para cada lote expedido de intermediário e de insumo farmacêutico ativo.

Art. 232° No certificado de análise devem constar no mínimo:

I - nome do intermediário ou do insumo farmacêutico ativo, utilizando nomenclaturas DCB, DCI ou CAS, quando possível;

II - número de lote;

III - data de fabricação;

IV - data de validade ou de reteste;

V - cada teste executado, incluindo os limites de aceitação e os resultados obtidos, e referências da metodologia analítica utilizada;

VI - data da emissão do certificado, identificação e assinatura por pessoa autorizada da unidade da qualidade; e

VII - identificação do fabricante.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question 11.1 "What is expected in terms of impurities for APIs extracted from herbal or animal tissue origin [ICH Q7, Section 11.2]?"

Answer 11.1 "In cases where the API itself is the extract from an herbal or animal tissue preparation, all constituents of this extract (concomitant constituents) might be considered to be part of the API. Therefore, a production process-related impurity profile (except, for example, solvents used in the process), would generally not be expected. However, for all APIs derived from herbal or animal sources, tests and limits for possible contaminants originating from these sources (e.g., pesticides, mycotoxins, viruses, herbicides, elemental impurities and wrong species) should be established, based on a risk assessment. In cases where herbal or animal sources provide material that is further processed to yield a chemically defined API, all constituents other than the API are considered impurities. In this situation, the API manufacturer would be expected to establish an impurity profile as well as an API release specification that would include impurity limits. In any case, it is the API manufacturer’s responsibility to establish batch release specifications for APIs to ensure that they are safe and of high quality, consistent with appropriate regulatory requirements, applicable compendial specifications and regional expectations [ICH Q7, Section 11.21; ICH Q9; ICH Q11]."

 

Question 11.2 "In cases where an API test method is changed, which method should be used for stability studies already in progress?"

Answer 11.2 "The company should decide and justify the decision of which method to use. All test methods for stability studies [ICH Q1A] should be validated and demonstrated to be stability indicating prior to use [ICH Q7, Section 11.51]. Any changes to stability test methods should be documented. Applicability of the changes to the existing stability studies should be assessed and may require filing in accordance with regional requirements for post-approval changes [ICH Q7, Section 13.11]."

 

Question 11.3 "When is it acceptable for an API manufacturer to extend an API retest date [ICH Q7, Section 11.6]?"

Answer 11.3 "The purpose of a retest date is to ensure that the API is still suitable for use. The API manufacturer can extend the retest date of a specific batch based on good science and long-term stability results for that API and testing of the specific batch that has been stored according to the label conditions. In some regions, regulatory authority approval of the retest date extension for the batch may be required. If an API manufacturer wants to change (i.e., extend) the retest date for future batches of an API, then it should conduct stability testing sufficient to support the change, and include the new retest date and supporting data in a regulatory filing, as determined by regional requirements."

 

Question 11.4 "What is meant by ‘completely distributed’ in [ICH Q7, Section 11.71], which indicates reserve/retention samples should be retained for 3 years after the batch is completely distributed by the manufacturer?"

Answer 11.4 "‘Completely distributed’ refers to the distribution of the entire batch of the API by the API manufacturer to the next party in the supply chain. It should be noted that this applies to all parties that physically process or repackage the API [ICH Q7, Section 20 – see Glossary for definition of ‘manufacture’). The intent of ICH Q7 is to retain samples for the period of time that the API could be in the market in order to investigate any problems and/or product complaints. Based on accepted industry practice at the time ICH Q7 was written, it was not anticipated that a manufacturer would set a retest date longer than 3 years. It is a basic GMP principle that reserve samples be retained for the entire period the material is available on the market. For example, if a company sets a retest date of 5 years and the API is completely distributed immediately after manufacturing, it was never intended that the reserve sample be destroyed before the 5 year retest date was reached."

 

Question 11.5 "Why does ICH Q7 permit the use of a packaging system for reserve/retention samples that is ‘more protective than the marketed packaging system’ [ICH Q7, Section 11.72]?"

Answer 11.5 "Unlike stability samples, the purpose of the reserve/retention sample is not to represent the quality of the batch in the market place but to allow future evaluation of the quality of the original API batch (e.g., in evaluation of potential counterfeits, etc.). Therefore, reserve/retention samples may be stored in packaging (and conditions) that better preserve the original state of the API."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta 11.1 "O que se espera, em termos de impurezas, para IFAs obtidos de extração animal ou vegetal? [RDC 69/14, Capítulo XI, Seção I e ICH Q7, Seção 11.2]?"

Resposta 11.1 "Nos casos em que o IFA seja um extrato de uma preparação de tecido de origem vegetal ou animal, todos os constituintes deste extrato podem ser considerados como sendo parte do IFA, dessa forma não é esperado que se estabeleça um perfil de impurezas relacionado ao processo de produção (exceto, por exemplo, solventes usados ​​no processo). No entanto, para os IFAs derivados de fontes de ervas ou animais, devem ser estabelecidos testes e limites para possíveis contaminantes provenientes destas fontes (por exemplo, pesticidas, micotoxinas, vírus, herbicidas, impurezas elementares e espécies erradas) com base numa avaliação de risco. Nos casos em que fontes herbais ou animais fornecem material que é processado posteriormente para produzir um IFA quimicamente definido (molécula isolada), todos os constituintes diferentes do IFA são considerados impurezas. Nessa situação, espera-se que o fabricante do IFA estabeleça um perfil de impurezas, bem como uma especificação que inclua limites de impurezas. Em qualquer caso, é responsabilidade do fabricante do IFA estabelecer especificações, para liberação de lote, que sejam seguras e de alta qualidade e consistentes com requisitos regulatórios [RDC 69, Art. 228; ICH Q7, Seção 11.21; ICH Q9; ICH Q11]."

 

Pergunta 11.2 "Quando houver alteração em uma metodologia do IFA, qual método deve ser usado para os estudos de estabilidade já em andamento?"

Resposta 11.2 "A empresa deve decidir e justificar a decisão de qual método usar. Todos os métodos de ensaio para estudos de estabilidade [RDC 45/15 e ICH Q1A] devem ser validados e demonstrarem ser indicadores de estabilidade antes do uso [RDC 69/14, Art. 293 e ICH Q7, Seção 11.51]. Quaisquer alterações nos métodos de teste de estabilidade devem ser documentadas. A aplicabilidade das alterações aos estudos de estabilidade existentes deve ser avaliada [RDC 69/14, Art. 274, 275 e ICH Q7, Seção 13.11]."

 

Pergunta 11.3 "Quando é aceitável que um fabricante de IFA estenda a data de reteste [RDC 69/14, Capítulo XV e ICH Q7, Seção 11.6]?"

Resposta 11.3 "A finalidade da data de reteste é garantir que o IFA ainda seja adequado ao uso. O fabricante do IFA pode estender a data de reteste de um lote específico com justificativa técnica e baseado em estudos de estabilidade a longo prazo e testes do lote específico, que foi armazenado de acordo com as condições do rótulo. Deve-se sempre verificar a necessidade de aprovação da autoridade reguladora para a estensão da data para o lote. Se um fabricante de IFA quer alterar (ou seja, estender) a data de reteste para lotes futuros de um IFA, então ele deve realizar testes de estabilidade suficientes para suportar a mudança."

 

Pergunta 11.4 "O que se entende por "completamente distribuído" na RDC 69/14, Art. 225 e ICH Q7, Seção 11.71, que indica que as amostras retenção devem ser mantidas durante 3 anos após o lote ser completamente distribuído pelo fabricante?"

Resposta 11.4 "Vide item 6.1"

 

Pergunta 11.5 "Por que a norma permite que as amostras de retenção sejam mantidas em embalagens de melhor protenção do que a de comercialização [RDC 69/14, Art 226 e ICH Q7, Secção 11.72]?"

Resposta 11.5 "Ao contrário das amostras de estabilidade, a finalidade da amostra retenção não é representar a qualidade do lote no mercado, mas sim permitir a avaliação futura da qualidade do lote original do IFA (por exemplo, na avaliação de falsificações potenciais, etc.) . Portanto, as amostras retenção podem ser armazenadas em embalagens (e condições) que melhor preservem o estado original do IFA."


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO XI - DO LABORATÓRIO DE CONTROLE DE QUALIDADE (Artigos 215 a 232):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO XI - DO LABORATÓRIO DE CONTROLE DE QUALIDADE (Artigos 215 a 232):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO XII

DA VALIDAÇÃO

Art. 233° O cumprimento das boas práticas de fabricação requer a validação dos processos de produção e das atividades de suporte: utilidades, métodos analíticos, sistemas computadorizados e operações de limpeza.

Art. 234° As operações que são críticas para a qualidade e pureza do insumo farmacêutico ativo devem ser validadas.

Art. 235° Os parâmetros e atributos críticos devem ser identificados durante o estágio do desenvolvimento ou a partir de dados históricos de escalas industriais.

Art. 236° O processo de validação deve incluir a identificação das etapas e parâmetros críticos e estabelecer seus limites.

Seção I

Documentação

Subseção I

Plano Mestre de Validação

Art. 237° O PMV deve conter os elementos chave do programa de validação, ser conciso e claro, e conter, no mínimo:

I - política de validação;

II - estrutura organizacional das atividades de validação;

III - sumário/relação das instalações, sistemas, equipamentos e processos que se encontram validados e dos que ainda deverão ser validados, contendo situação atual e programação;

IV - modelos de documentos, tais como modelo de protocolo e de relatório;

V - planejamento e cronograma;

VI - controle de mudanças; e

VII - referências cruzadas.

Art. 238° O PMV deve abranger:

I - métodos analíticos;

II - limpeza;

III - processos produtivos;

IV - utilidades; e

V - sistemas computadorizados.

Subseção II

Protocolo de validação

Art. 239° Deve ser estabelecido um protocolo de validação que especifique como o processo de validação será conduzido.

Art. 240° O protocolo de validação deve especificar as etapas críticas dos processos, os critérios de aceitação e o tipo de validação que vai ser conduzido.

Subseção III

Relatório de validação

Art. 241° O relatório de validação deve fazer referência ao protocolo e ser elaborado contemplando os resultados obtidos, desvios, conclusões, mudanças e recomendações.

Art. 242° Os resultados devem ser avaliados, analisados e comparados com os critérios de aceitação previamente estabelecidos.

§ 1º Os resultados devem atender aos critérios de aceitação.

§ 2º Desvios e resultados fora dos limites devem ser investigados pela empresa.

§ 3º Se os desvios forem aceitos, devem ser justificados.

§ 4º Quando necessário, devem ser conduzidos estudos adicionais.

Art. 243° Qualquer variação do protocolo de validação deve ser documentada e justificada.

Seção II

Qualificação

Art. 244° Antes de iniciar as atividades do processo de validação, a qualificação dos equipamentos críticos, dos sistemas e das utilidades deve estar finalizada e documentada.

§ 1º A qualificação deve ser realizada conduzindo usualmente as atividades de:

I - qualificação de projeto: avaliação documentada da proposta do projeto de instalações, equipamentos ou sistemas de acordo com a finalidade pretendida.

II - qualificação de instalação (QI): avaliação documentada da conformidade dos equipamentos, sistemas e utilidades, instalada ou modificada, com o projeto aprovado, com as recomendações e/ou com os requerimentos do fabricante.

III - qualificação de operação (QO): evidências documentadas de que equipamentos, sistemas e utilidades operam de acordo com as especificações operacionais; e

IV - qualificação de performance/Desempenho (QP): verificação de que os equipamentos, sistemas e utilidades, quando operando em conjunto, são capazes de executar com eficácia a reprodutibilidade dos processos de acordo com as especificações definidas no protocolo.

§ 2º Na Qualificação de Operação (QO) prevista no inciso III do parágrafo anterior, todos os equipamentos utilizados na execução dos testes devem ser identificados e calibrados antes de serem usados.

Seção III

Validação de métodos analíticos

Art. 245° Os métodos analíticos devem ser validados.

Parágrafo único. Os métodos farmacopéicos devem ser verificados quanto a sua adequação às condições reais de uso, e esta verificação deve ser documentada.

Art. 246° Deve haver registros de qualquer alteração em um método analítico validado.

Parágrafo único. Tais registros devem incluir a razão para a modificação e dados apropriados para comprovar que a alteração não irá afetar a confiabilidade dos resultados.

Seção IV

Validação de limpeza

Art. 247° A validação de limpeza deve ser direcionada para situações ou etapas do processo onde a contaminação ou a contaminação cruzada de materiais coloca em risco a qualidade do insumo farmacêutico ativo.

Art. 248° A validação dos procedimentos de limpeza deve refletir a condição de uso real dos equipamentos.

§ 1º Caso vários intermediários ou insumos farmacêuticos ativos sejam produzidos no mesmo equipamento utilizando-se o mesmo procedimento de limpeza, podem ser selecionados intermediários ou insumos farmacêuticos ativos representativos para a validação de limpeza.

§ 2º A seleção do insumo farmacêutico ativo ou intermediário, definido como pior caso, deve ser baseada, dentre outros, na solubilidade, na dificuldade da limpeza e no cálculo dos limites do resíduo com base na potência, na toxicidade e na estabilidade.

Art. 249° Em caso de produção de lotes de um mesmo produto em produção por campanha, em equipamento dedicado, ou de uso contínuo, devem ser definidos na validação os critérios para estabelecer os intervalos e métodos de limpeza.

Parágrafo único. Esses critérios devem ser embasados cientificamente, incluindo avaliação de impurezas e/ou crescimento microbiano.

Art. 250° Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.

Parágrafo único. O método de amostragem deve ser adequado para a obtenção de amostra representativa de resíduos encontrados nas superfícies do equipamento após a limpeza.

Art. 251° Os métodos analíticos a serem usados devem ter a sensibilidade para detectar resíduos ou contaminantes.

Parágrafo único. O limite de detecção para cada método analítico deve ser capaz de detectar o nível estabelecido de resíduo ou contaminante.

Art. 252° A validação do processo de limpeza e da sanitização do equipamento deve abranger a redução da contaminação microbiológica ou endotoxinas, de acordo com os limites estabelecidos, nos processos onde tal contaminação possa afetar a especificação do insumo farmacêutico ativo.

Parágrafo único. A existência de condições favoráveis à reprodução de microorganismos e o tempo de armazenamento devem ser considerados.

Art. 253° Os processos de limpeza e sanitização devem ser monitorados em intervalos apropriados, depois da validação, para assegurar a continuidade da sua efetividade.

Seção V

Validação de processo

Art. 254° Para a validação prospectiva e concorrente, três lotes consecutivos aprovados da produção devem ser utilizados como referência, mas pode haver situações onde lotes de processos adicionais são requeridos para provar a consistência do processo.

Art. 255° Os parâmetros críticos do processo devem ser controlados e monitorados durante os estudos do processo de validação.

Art. 256° A validação do processo deve confirmar que o perfil da impureza para cada insumo farmacêutico ativo está dentro dos limites especificados.

Seção VI

Validação de sistemas computadorizados

Art. 257° Os sistemas computadorizados que impactam nas boas práticas de fabricação devem ser validados.

Parágrafo único. O escopo da validação depende da diversidade, complexidade e criticidade da aplicação computadorizada.

Art. 258° Deve existir cooperação entre o pessoal chave e as pessoas responsáveis pelo sistema informatizado.

§ 1º As pessoas que ocupam posições de responsabilidade devem ter treinamento para o gerenciamento e utilização dos sistemas que se encontram sob sua responsabilidade.

§ 2º Deve-se assegurar que pessoas com conhecimento necessário estejam disponíveis para assessorar nos aspectos de projeto, validação e operação do sistema informatizado.

Art. 259° A validação de sistemas computadorizados depende de vários fatores incluindo o uso para o qual se destina e a incorporação de novos elementos.

Parágrafo único. A validação deve ser considerada como uma parte do ciclo de vida completo de um sistema computadorizado, que deve incluir os estágios de planejamento, especificação, programação, teste de aceitação, documentação, operação, monitoramento, modificações e descontinuação.

Art. 260° Os equipamentos devem ser instalados em condições adequadas, onde fatores externos não interfiram no sistema.

Art. 261° Deve existir uma descrição atualizada e detalhada do sistema, contendo os princípios, objetivos, itens de segurança, alcance do sistema e suas principais características de uso, e a interface com outros sistemas e procedimentos.

Art. 262° Deve ser assegurado de que todos os passos de construção do software foram realizados de acordo com o sistema de garantia da qualidade.

Art. 263° Antes de um sistema computadorizado ser colocado em uso, ele deverá ser testado para que seja confirmada a capacidade de atingir os resultados esperados.

Parágrafo único. Quando houver substituição de um sistema manual por um informatizado, os dois devem funcionar em paralelo como parte dos testes de validação.

Art. 264° Os dados devem ser inseridos ou editados apenas por pessoas autorizadas.

§ 1º Os métodos adequados que impeçam a manipulação não autorizada de dados incluem:

I - uso de chaves;

II - senhas;

III - códigos pessoais; e

IV - acesso restrito aos terminais de computadores.

§ 2º Deve haver procedimentos definidos para o cancelamento, para alterações da autorização e para inserção ou edição de dados, incluindo a alteração das senhas pessoais.

§ 3º Deve-se considerar a utilização de sistemas que registrem tentativas de acesso por pessoas não autorizadas.

Art. 265° Quando dados críticos são inseridos manualmente, deve haver uma verificação adicional que comprove a exatidão do registro, realizada por uma segunda pessoa ou por meio eletrônico validado.

Art. 266° A alteração de dados críticos deve ser restrita e realizada somente por pessoas autorizadas.

Parágrafo único. Deve haver registros de qualquer alteração realizada, a razão da mudança, quem efetuou e quando a alteração foi realizada, bem como os dados anteriores.

Art. 267° Por questões de auditoria da qualidade, deve ser possível obter cópias físicas e claras dos dados armazenados eletronicamente.

Art. 268° A segurança dos dados contra danos intencionais ou acidentais deve estar garantida por meios físicos ou eletrônicos.

Art. 269° O meio utilizado para o armazenamento de dados deve ser avaliado quanto a sua acessibilidade, durabilidade e segurança.

Art. 270° Os dados devem estar protegidos por procedimentos regulares de segurança.

Parágrafo único. As cópias de segurança devem ser mantidas por um período previamente determinado e em local seguro.

Art. 271° Deve haver alternativas adequadas para os sistemas que necessitem estar operando em casos de falha (contingência).

Parágrafo único. O tempo necessário para colocar em funcionamento o sistema alternativo deve estar de acordo com a possibilidade de urgência de uso.

Art. 272° Os procedimentos a serem seguidos em casos de falha do sistema ou queda de energia devem estar definidos e validados.

Parágrafo único. Qualquer falha, assim como qualquer atitude tomada para correção da falha, deve estar registrada.

Seção VII

Revalidação

Art. 273° A necessidade de revalidação deve ser avaliada por meio do processo de controle de mudança.

§1º A revalidação é necessária para assegurar que as alterações, intencionais ou não, nos processos de produção, sistemas, métodos analíticos e equipamentos, não afetaram adversamente a qualidade do insumo farmacêutico ativo.

§2º O escopo da revalidação depende da natureza das mudanças e de como elas afetam os diferentes aspectos da produção, previamente validados.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question 12.1 "Is the lifecycle approach to process validation acceptable for APIs under ICH Q7?"

Answer 12.1 "Yes, ICH Q7 does not preclude the lifecycle approach [ICH Q7, Section 12.10, ICH Q10, ICH Q11]."

 

Question 12.2 "Can the range of a process parameter be expanded based only on a process deviation(s)?"

Answer 12.2 "No. However, information from the investigation into a process deviation(s) can be used to support expanding the range of a process parameter. Additional work and studies are normally needed to adequately demonstrate that the expanded range for the process parameter consistently produces API of the necessary quality [ICH Q7, Sections 2.16, 12.11, 13.13]."

 

Question 12.3 "Would additional process validation studies be needed to support a change in the source of an API starting material?"

Answer 12.3 "Any change in the API starting material should be assessed for impact on the API manufacturing process and the resulting API quality [ICH Q7, Section 7.14]. Additional validation studies of the API process may be warranted if the change in the API starting material is deemed significant. In most cases, validation would be expected for a different source of the starting material unless otherwise justified [ICH Q7, Sections 12.1, 13.13]."

 

Question 12.4 "Is a retrospective approach to validation still acceptable?"

Answer 12.4 "Prospective validation is normally expected for processes introduced since the publication of ICH Q7. The concept of retrospective validation remains acceptable as an exception for existing, well established products prior to the implementation of ICH Q7 [ICH Q7, Section 12.44]. If regulatory discussions redefine a step as critical, which had previously been considered non-critical, a protocol describing retrospective analysis of data together with the commitment for concurrent or prospective validation may be an option. Regardless of the type of validation, the quality system should confirm the ongoing robustness of the process (e.g., product quality review)."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta 12.1 "Conforme a RDC 69/14, é aceitável a abordagem do ciclo de vida para a validação de processos?"

Resposta 12.1 "Sim, a RDC 69/14 não exclui a abordagem do ciclo de vida [RDC 69/14, Capítulo XII, ICH Q7, Seção 12.10, ICH Q10, ICH Q11]."

 

Pergunta 12.2 "O intervalo de um parâmetro de processo pode ser expandido com base apenas em um desvio de processo?"

Resposta 12.2 "Não. Contudo, as informações da investigação sobre um ou mais desvios de processo podem ser usadas para suportar a expansão do intervalo de um parâmetro do processo. Trabalhos e estudos adicionais são normalmente necessários para demonstrar adequadamente que o intervalo expandido para o parâmetro do processo produz consistentemente API de qualidade necessária [ICH Q7, Seções 2.16, 12.11, 13.13]."

 

Pergunta 12.3 "São necessários estudos adicionais de validação de processo  quando há novo fornecedor/nova fonte de materia de partida do IFA?"

Resposta 12.3 "Qualquer alteração no material de partida deve ser avaliada quanto ao impacto no processo de fabricação e na qualidade do IFA [RDC 69/14, Art. 140 e ICH Q7, Seção 7.14]. Estudos adicionais de validação  de processo devem ser garantidos se a alteração no material de partida for considerada significativa. Na maioria dos casos, a validação é esperada para um novo fornecedor/nova fonte do material de partida [RDC 69/14, Art 277 e ICH Q7, Secções 12.1, 13.13]."

 

Pergunta 12.4 "É aceitável uma abordagem retrospectiva para os estudos de validação?"

Resposta 12.4 "A RDC 69/14 não prevê a abordagem retrospectiva para a validação. Se as discussões regulatórias redefinirem uma etapa como crítica, que anteriormente tinha sido considerada não-crítica, um protocolo que descreve a análise retrospectiva dos dados juntamente com o compromisso de validação simultânea ou prospectiva pode ser uma opção. Independentemente do tipo de validação, o sistema de qualidade deve confirmar a robustez contínua do processo (por exemplo, revisão da qualidade do produto)."


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO XII - DA VALIDAÇÃO (Artigos 233 a 273):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO XII - DA VALIDAÇÃO (Artigos 233 a 273):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO XIII

DO CONTROLE DE MUDANÇAS

Art. 274° A empresa deve estabelecer um sistema de gerenciamento de mudanças com o objetivo de manter sob controle as alterações que venham a ter impacto sobre sistemas e equipamentos qualificados, bem como sobre processos e procedimentos validados, podendo ou não ter influência na qualidade dos produtos fabricados.

Art. 275° Os procedimentos devem contemplar a identificação, a documentação, a revisão apropriada e a aprovação das mudanças.

Art. 276° Qualquer proposta de mudança deve ser avaliada e aprovada pela unidade da qualidade.

Art. 277° A unidade da qualidade deve avaliar se a mudança pretendida requer revalidação e/ou novo estudo de estabilidade.

Art. 278° Ao executar mudanças aprovadas deve-se assegurar que todos os procedimentos afetados pela mudança sejam revisados.

Art. 279° As mudanças significativas no processo produtivo que causem modificações na especificação do produto devem ser notificadas aos clientes.

Art. 280° Após a implementação da mudança, deve haver uma avaliação dos primeiros lotes produzidos ou testados durante a mudança.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question 13.1 "Who is responsible for notifying the drug product manufacturer about relevant changes in API manufacturing?"

Answer 13.1 "Each party in the supply chain is responsible for transferring information related to quality or regulatory changes to the next customer in the supply chain. The intention is that the information is transferred along the supply chain to the drug product manufacturer in a timely manner [ICH Q7, Sections 13.17, 17.60]."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta 13.1 "Quem é responsável por notificar o fabricante do medicamento sobre mudanças relevantes na fabricação do IFA?"

Resposta 13.1 "Cada parte na cadeia é responsável pela transferência de informações relacionadas à qualidade ou mudanças regulatórias para o próximo cliente na cadeia de suprimentos. A intenção é que a informação seja transferida ao longo da cadeia de suprimentos para o fabricante do medicamento em tempo hábil [RDC 69/14, Art. 279 e ICH Q7, Seções 13.17, 17.60]."


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO XIII - DO CONTROLE DE MUDANÇAS (Artigos 274 a 280):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO XIII - DO CONTROLE DE MUDANÇAS (Artigos 274 a 280):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO XIV

DA REPROVAÇÃO E DA REUTILIZAÇÃO DOS MATERIAIS

Seção I

Reprovação

Art. 281° Os materiais que não se encontram em conformidade com as especificações estabelecidas devem ser identificados como tal e armazenados de forma a evitar a sua utilização até que seja definida sua destinação final.

Seção II

Reutilização

Subseção I

Reprocessamento

Art. 282° Um intermediário ou insumo farmacêutico ativo poderá ser reprocessado por meio da repetição de uma ou mais operações unitárias.

Art. 283° O reprocessamento de um intermediário ou insumo farmacêutico ativo deve ser precedido da avaliação e autorização da unidade da qualidade para assegurar que a qualidade do produto não seja adversamente afetada.

Subseção II

Retrabalho

Art. 284° Antes de iniciar o processo de retrabalho deve ser realizada uma investigação criteriosa para identificar a razão da não conformidade aos padrões ou às especificações estabelecidas.

Art. 285° Deve ser estabelecido um documento de retrabalho do lote, que descreva materiais, equipamentos, etapas a serem retrabalhadas, testes e resultados esperados.

Parágrafo único. O lote retrabalhado deve ser avaliado para assegurar que esse tenha atendido às especificações estabelecidas.

Art. 286° O perfil de impurezas do lote retrabalhado deve levar em consideração o meio reacional utilizado.

Art. 287° Quando os métodos analíticos em uso forem inadequados para caracterizar o lote retrabalhado, métodos analíticos adicionais devem ser validados antes da sua utilização.

Art. 288° O lote retrabalhado somente poderá ser comercializado após realização do estudo de estabilidade ou justificativa científica consistente sobre a não necessidade de realização do estudo.

Parágrafo único. O lote retrabalhado deve ser identificado como tal no rótulo da embalagem de comercialização.

Subseção III

Recuperação de Materiais

Art. 289° Devem existir procedimentos para a recuperação de matérias-primas, intermediários e insumos farmacêuticos ativos a partir de soluções águas-mães e outros.

§ 1º O material recuperado deve atender às especificações estabelecidas para seu uso.

§ 2º Nos processos contínuos, a qualidade dos materiais recuperados pode ser garantida por controle em processo.

Art. 290° Os solventes podem ser recuperados e reutilizados nos mesmos processos ou em processos diferentes, contanto que os procedimentos de recuperação sejam controlados e monitorados para assegurar que os solventes atendam aos padrões de qualidade apropriados.

Art. 291° Os solventes ou matérias-primas novos e recuperados podem ser misturados se estiverem dentro das especificações definidas.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question 14.1 "Should rejected materials be stored under physical and secure segregation?"

Answer 14.1 "ICH Q7 does not specify a need for physical and secure segregation. Both [ICH Q7, Sections 4.14 and 10.11] include the provision for the use of alternative control systems for storage of rejected material. Whatever control system is used, the purpose should be to prevent the unintentional or unauthorised use of the rejected material [ICH Q7, Sections 7.44, 10.11, 14.1]."

 

Question 14.2 "Does the definition of expiry date in ICH Q7 preclude the rework or reprocess of an expired API?"

Answer 14.2 "According to the definition, material should not be used after the expiry date. The original intent of this definition in ICH Q7 was that expired API should not be used in drug product formulation. It may be acceptable to reprocess [ICH Q7, Section 14.2] or rework [ICH Q7, Section 14.3] the expired API where the API manufacturer has all related historical GMP documentation and additional stability data on the reworked or reprocessed API. There may be registration/filing considerations that are beyond the scope of ICH Q7 in addition to the GMP considerations."

 

Question 14.3 "Is validation expected for the recovery of material from mother liquor?"

Question 14.4 "It depends. Recovery of material(s) from mother liquor is a process and the need for validation should be assessed as for any other process step [ICH Q7, Section 14.40]. Recovery of material from mother liquor in any process step that must be controlled within predetermined criteria to ensure the API meets its specification is, by definition, a critical process step and should be validated. For example, recovery of API from mother liquor would be considered a critical process step and should be validated [ICH Q7, Sections 12.11, 12.12, 14.41, 14.43, 20 – see Glossary for definitions of ‘critical’, ‘materials’, ‘mother liquor’, and ‘validation’]."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta 14.1 "Os materiais rejeitados devem ser armazenados sob segregação física e segura?"

Resposta 14.1 "A RDC 69/14 não especifica necessidade de segregação "física" mas que os materiais devem ser segregados e controlados de forma a impedir seu uso, o que pode ser feito por meio de sistema computadorizado.  Há  a possibilidade de disposição com sistemas alternativos para o armazenamento de material rejeitado/quarentena. Qualquer que seja o sistema de controle utilizado, o objetivo deve ser evitar a utilização não intencional ou não autorizada do material rejeitado [RDC 69/14, Art. 47, Art. 50, Art. 52, Art. 281 e ICH Q7, Seções 4.14, 7.44, 14.1]."

 

Pergunta 14.2 "A definição de data de validade na RDC 69/14 impede o retrabalho ou o reprocessamento de um IFA expirado?"

Resposta 14.2 "De acordo com a definição, o material não deve ser usado após a data de validade. A intenção original desta definição é que o IFA expirado não seja usado na formulação do medicamento. Pode ser aceitável reprocessar [ICH Q7, Seção 14.2] ou retrabalhar [ICH Q7, Seção 14.3] a API expirada onde o fabricante da API tem toda a documentação histórica relacionada com GMP e dados de estabilidade adicionais na API reformulada ou reprocessada. Podem existir considerações de registro / arquivamento que estão além do escopo do ICH Q7 além das considerações GMP."

 

Pergunta 14.3 "É esperado que a etapa de recuperação de material de águas-mães (líquidos-mães) seja validada?"

Resposta 14.3 "A recuperação de materiais de águas-mães é uma etapa do processo, dessa forma a necessidade de validação deve ser avaliada como para qualquer outra etapa. Qualquer etapa que deve ser controlada, dentro de critérios predeterminados, para assegurar que o IFA atenda às suas especificações, é, por definição, um passo crítico do processo e deve ser validado. Por exemplo, a recuperação de um IFA a partir de água-mãe seria considerada um passo crítico do processo e deveria ser validada  [RDC 69,14, Art. 234, 235, 289 e ICH Q7, Seções 12.11, 12.12, 14.40, 14.41, 14.43, 20]."


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO XIV - DA REPROVAÇÃO E DA REUTILIZAÇÃO DOS MATERIAIS (Artigos 281 a 291):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO XIV - DA REPROVAÇÃO E DA REUTILIZAÇÃO DOS MATERIAIS (Artigos 281 a 291):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO XV

DA ESTABILIDADE

Seção I

Estudo de Estabilidade

Art. 292° Deve ser implantado um programa documentado para monitorar a estabilidade de insumos farmacêuticos ativos, com indicação dos métodos analíticos a serem empregados.

Art. 293° Os métodos analíticos utilizados no estudo de estabilidade devem ser validados e indicadores de estabilidade.

Art. 294° As amostras destinadas ao estudo de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos devem ser acondicionadas em recipientes com a mesma composição química e características físicas da embalagem de comercialização.

Art. 295° O estudo de estabilidade deve ser conduzido com, no mínimo, três lotes de insumos farmacêuticos ativos.

Art. 296° As condições climáticas do Brasil devem ser consideradas no estudo de estabilidade.

Seção II

Data de reteste e data de validade

Art. 297° Datas de reteste ou de validade preliminares do insumo farmacêutico ativo podem ser baseadas no estudo de estabilidade dos lotes de escala piloto, quando este empregar um método e procedimento de produção que simule o processo final usado em escala de fabricação industrial.

Art. 298° Para insumos farmacêuticos ativos representados por moléculas instáveis, biológicos e certos antibióticos, deve ser estabelecida a data de validade.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question 15.1 "Can quality defects of released APIs that are identified by another entity belonging to the same company be handled outside of the API manufacturer’s complaint procedure?"

Answer 15.1 "Yes. After the release of an API for further use, any identified quality defect should be investigated and addressed according to the API manufacturer’s complaint system or equivalent (i.e., non-conformance, deviations, etc.) [ICH Q7, Sections 15.10 to 15.12]. Where equivalent systems are used, such defects should be categorised in a manner that provides clear visibility that the defect was discovered after being released by the API site."

 

Question 15.2 "Must a quality related return, at the request of the API manufacturing site, from another site within the same company be recorded as a ‘recall’?"

Answer 15.2 "No, provided that no portion of the batch left direct control of the company for sale or use. It must be clearly visible in the API site’s Quality System as a return triggered by the API manufacturing site so this is clear in quality system trend reporting and in the Product Quality Review [ICH Q7, Sections 2.50, 15.13; and 15.14]."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta 15.1 "Podem os defeitos na qualidade de um IFA já liberado, identificados por outra empresa pertencente a um mesmo grupo, ser tratados fora do procedimento de reclamação do fabricante do IFA?"

Resposta 15.1 "Sim. Após a liberação de um IFA , qualquer defeito identificado na qualidade  deve ser investigado e tratado de acordo com o sistema de reclamação do fabricante do IFA ou equivalente (isto é, não conformidade, desvios, etc.) . Quando sistemas equivalentes são usados, esses defeitos devem ser categorizados de uma forma que forneça uma visibilidade clara de que o defeito foi descoberto após ser liberado pela planta fabricante do IFA [RDC 69/14, Art. 299 e ICH Q7, Seções 15.10 a 15.12]."

 

Pergunta 15.2 "Uma devolução relacionada à qualidade, requerida pela empresa fabricante do IFA a outra empresa do mesmo grupo, deve ser registrada como um "recolhimento"?"

Resposta 15.2 "Não, desde que o lote inteiro ainda esteja sob o controle direto da empresa, com relação a venda ou uso. O sistema da qualidade deve ser capaz de demonstrar claramente que a devolução foi desencadeada pelo fabricante do IFA, de modo que possa ser abordado na avaliação de tendências e no relatório de Revisão da Qualidade do Produto [RDC 69/14, Art. 22, 304, 305 e ICH Q7, Seções 2.50, 15.13; E 15.14]."


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO V - DA ESTABILIDADE (Artigos 292 a 298):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO XV - DA ESTABILIDADE (Artigos 292 a 298):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO XVI

DA RECLAMAÇÃO, DO RECOLHIMENTO E DAS DEVOLUÇÕES

Art. 299° Todas as reclamações relacionadas à qualidade, referentes a insumos farmacêuticos ativos, devem ser registradas e investigadas, de acordo com procedimentos escritos.

Art. 300° Deve ser designada área responsável pelo recebimento das reclamações e pelas medidas a serem adotadas.

Art. 301° Os registros da reclamação devem incluir, no mínimo:

I - nome e endereço do reclamante;

II - nome do insumo farmacêutico ativo e número do lote;

III - natureza da reclamação;

IV - data do recebimento da reclamação;

V - resposta fornecida ao reclamante, incluindo data da resposta emitida;

VI - investigação completa, com relato das ações tomadas, assinadas e datadas; e

VII - decisão final para o lote de insumo farmacêutico ativo.

Art. 302° Qualquer reclamação referente a desvio de qualidade, bem como as medidas tomadas, deve ser citada ou anexada ao registro de produção do lote.

Art. 303° As autoridades sanitárias competentes devem ser imediatamente informadas quando houver algum evento ou situação de potencial ameaça à saúde ou sobre qualquer intenção de recolhimento.

Art. 304° Deve haver um procedimento escrito que defina as situações em que o insumo farmacêutico ativo deva ser recolhido e um sistema capaz de recolhê-lo do mercado, pronta e eficientemente.

Art. 305° O procedimento deve estabelecer a pessoa responsável pelas medidas a serem adotadas e pela coordenação do recolhimento no mercado.

Art. 306° Os insumos farmacêuticos ativos devolvidos pelo mercado somente podem ser considerados para comercialização ou reutilização, após terem sido analisados e liberados pela unidade da qualidade, de acordo com procedimentos escritos.

Art. 307° Para cada devolução, a documentação deve incluir:

I - nome e endereço do cliente;

II - insumo farmacêutico ativo, número de lote e quantidade devolvida;

III - razão para a devolução; e

IV - destino do insumo farmacêutico ativo devolvido.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question 16.1 "Does ICH Q7 preclude a contract manufacturer’s independent quality unit from performing the main responsibilities as described in [ICH Q7, Section 2.22]?"

Answer 16.1 "No. The original intent of Section 2.2 was to distinguish the main responsibilities (e.g., batch record review, review of non-conformances and investigations, sampling, testing, release or rejection of intermediate or API, etc.) of the independent quality unit from other departments within a company. Contract manufacturers are expected to have an independent quality unit that meet the responsibilities defined in [ICH Q7, Section 2.2] for all activities performed. Given the potential complexity of outsourcing contract manufacturing arrangements, GMP responsibilities should be clearly defined between both parties in detail in a written agreement [ICH Q7, Section 16.12]. However, the overall responsibility for API quality must not be delegated."

 

Question 16.2 "Which outsourced activities are covered by ICH Q7?"

Answer 16.2 "In the context of ICH Q7, contract manufacturing is the outsourced activity. The term ‘outsourced activities’, as defined and described in [ICH Q10, Section 2.7, Glossary], aligns with the description of ‘contract manufacturer’ in [ICH Q7, Section 16]. ICH Q7 defines ‘manufacture’ as ‘all operations of receipt of materials, production, packaging, repackaging, labelling, relabeling, quality control, release, storage, and distribution of APIs and related controls.’ ‘Related controls’ include any activities or services necessary to support production (e.g., maintenance, calibration, etc.). ICH Q7 applies to any activities performed by the original manufacturer or the company that is performing the activity on behalf of the original manufacturer."

 

Question 16.3 "What is meant by ‘where subcontracting is allowed’ [ICH Q7, Section 16.14]?"

Answer 16.3 "Subcontracting as used in [ICH Q7, Section 16.14] refers to the contract acceptor further contracting out a specific activity to another party (third party). This should only be done when the written and approved contract, as described in [ICH Q7, Section 16.12], specifically allows for such subcontracting. Even when subcontracting is allowed, the original contract giver should approve specific subcontracting before it occurs as stated in [ICH Q7, Section 16.14]."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta 16.1 "Há algum impedimento na RDC 69/14 quanto a unidade da qualidade do fabricante contratado desempenhar as principais responsabilidades conforme descrito no Artigo 20?"

Resposta 16.1 "Não. A intenção original do Artigo 20 é separar as principais responsabilidades da unidade de qualidade em relação a outros departamentos dentro de uma empresa. Espera-se que os fabricantes contratados também tenham uma unidade de qualidade independente que cumpra estas responsabilidades. Dada a potencial complexidade  dos acordos de terceirização, as responsabilidades das BPF devem ser claramente definidas entre as partes em um acordo escrito. No entanto, a responsabilidade geral pela qualidade do IFA não deve ser delegada. [RDC 69/14, Art. 20 e ICH Q7, Seção 2.2, 16.12]"

 

Pergunta 16.2 "Quais atividades de terceirização são cobertas pela RDC 69/14?"

Resposta 16.2 "No contexto da RDC 69/14, consideram-se as atividades de fabricação e/ou controle de qualidade.  A RDC 69/14 define fabricação como todas as operações que incluem a aquisição de materiais, produção, controle de qualidade, liberação, estocagem, expedição de produtos terminados e os controles relacionados. 'Controles relacionados' incluem quaisquer actividades ou serviços necessários para suportar a produção (por exemplo, a manutenção, a calibração, etc.). A RDC 69/14 é aplicada a quaisquer atividades realizadas pelo fabricante original ou em nome dele."

 

Pergunta 16.3 "O que se entende por 'onde subcontratação é permitido '[ICH Q7, Seção 16.14]?"

Resposta 16.3 "Subcontratação, tal como utilizado no Q7 ICH, Seção 16,14, refere-se à empresa terceirizada delegar ainda  uma atividade específica para outra parte (terceiros). Isso deve estar claro no contrato aprovado [Q7 ICH, Seção 16,12]. Mesmo sendo permitida, o fabricante original deve aprovar a subcontratação antes que ela ocorra."


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO XVI - DA RECLAMAÇÃO, DO RECOLHIMENTO E DAS DEVOLUÇÕES (Artigos 299 a 307):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO XVI - DA RECLAMAÇÃO, DO RECOLHIMENTO E DAS DEVOLUÇÕES (Artigos 299 a 307):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO XVII

DO CONTRATO DE FABRICAÇÃO E/OU DO CONTROLE DE QUALIDADE

Art. 308° O contrato de fabricação e/ou de análise deve ser mutuamente acordado entre as partes, de modo a evitar equívocos que possam resultar em um processo, produto ou análise de qualidade insatisfatória.

Art. 309° Deve ser firmado um contrato escrito entre o contratante e o contratado, que defina em detalhes as responsabilidades de boas práticas e estabeleça claramente as atribuições de cada parte, incluindo as medidas de qualidade, quanto à liberação de cada lote de produto para venda ou quanto à emissão de certificado de análise.

Art. 310° Todos os envolvidos no contrato devem cumprir com as boas práticas, com consideração especial à prevenção da contaminação cruzada e à rastreabilidade.

Art. 311° Mudanças no processo, equipamento, métodos de análise, especificações, ou outras exigências contratuais não devem ser feitas, a menos que ambas as partes sejam informadas e as mudanças aprovadas.

Art. 312° O contrato escrito firmado deve estabelecer os procedimentos de fabricação e/ou de análise do intermediário ou insumo farmacêutico com todas as atividades técnicas a ambos relacionadas.

Art. 313° O contrato deve estabelecer que o contratante pode fazer auditoria nas instalações do contratado, para verificar a conformidade com as boas práticas.

Art. 314° Em caso de contratação de análise, prevista na legislação vigente, a aprovação final para a liberação do intermediário e insumo farmacêutico deve ser realizada pela pessoa autorizada do contratante.

Art. 315° O contratante deve fornecer ao contratado todas as informações necessárias para que as operações contratadas sejam realizadas de acordo com as especificações do intermediário ou do insumo farmacêutico bem como quaisquer outras exigências legais.

Art. 316° O contratante deve assegurar que o contratado seja informado de quaisquer problemas associados ao intermediário ou insumo farmacêutico, serviço ou ensaios, que coloquem em risco suas instalações, seus equipamentos, seu pessoal, demais materiais ou outros intermediários ou insumos farmacêuticos ativos.

Art. 317° O contratante deve garantir que todos os intermediários e insumos farmacêuticos ativos, entregues pelo contratado, cumpram com suas especificações e que o produto tenha sido liberado pela pessoa autorizada.

Art. 318° O contratado deve possuir instalações, equipamentos e conhecimentos adequados, além de experiência e pessoal qualificado, para desempenhar satisfatoriamente o serviço solicitado pelo contratante.

Art. 319° A contratação de fabricação somente pode ser efetuada por fabricantes que detenham Autorização de Funcionamento e Licença Sanitária para a atividade de fabricação de insumos farmacêuticos.

Art. 320° O contratado deve abster-se de realizar qualquer atividade que possa afetar adversamente a qualidade do produto fabricado e/ou analisado para o contratante.

Art. 321° O contrato firmado entre o contratante e o contratado deve especificar as responsabilidades das respectivas partes quanto à fabricação e ao controle.

Art. 322° Aspectos técnicos do contrato devem ser redigidos por pessoas qualificadas que detenham conhecimentos necessários em tecnologia de produção, análise de controle de qualidade e boas práticas de fabricação.

Parágrafo único. O contrato deve ser acordado por ambas as partes.

Art. 323° O contrato deve descrever claramente as responsabilidades pela aquisição, liberação dos materiais, produção, controle de qualidade, incluindo os controles em processo e amostragem.

Art. 324° O contrato deve estabelecer que os registros de fabricação, os registros analíticos e as amostras de referência devam ser mantidos pelo contratante ou estar a sua disposição.

Parágrafo único. Os registros de fabricação e analíticos, originais ou cópias, devem estar a disposição no local onde a atividade ocorra.

Art. 325° O contrato deve estabelecer que a expedição do insumo farmacêutico ativo seja realizada pelo contratante, e os registros mantidos.

Art. 326° O contrato deve prever as ações a serem adotadas quando houver reprovação de matérias-primas, intermediários e insumos farmacêuticos ativos.

Comente sobre o CAPÍTULO XVII - DO CONTRATO DE FABRICAÇÃO E/OU DO CONTROLE DE QUALIDADE (Artigos 308 a 326):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO XVII - DO CONTRATO DE FABRICAÇÃO E/OU DO CONTROLE DE QUALIDADE (Artigos 308 a 326):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO XVIII

INSUMOS FARMACÊUTICOS ATIVOS OBTIDOS POR CULTURAS DE CÉLULAS/FERMENTAÇÃO

Art. 327° Este capítulo tem por objetivo direcionar o controle específico para a fabricação de insumos farmacêuticos ativos obtidos por cultura de células ou fermentação usando organismos naturais ou recombinantes.

§ 1º Os princípios da fermentação por processo clássico para produção de pequenas moléculas e para processos usando organismos recombinantes e não-recombinantes para produção de proteína e/ou polipeptídios têm pontos em comum, embora o grau de controle seja diferenciado.

§ 2º Os processos de produção de biológicos têm uma variabilidade intrínseca. Por esta razão, na fabricação de produtos biológicos é ainda mais crítico o cumprimento das recomendações estabelecidas pelas boas práticas de fabricação, durante todas as fases de produção.

Art. 328° O controle de qualidade dos produtos biológicos quase sempre implica no emprego de técnicas biológicas que têm uma variabilidade maior que as determinações físico-químicas.

Parágrafo único. O controle durante o processo adquire grande importância na produção dos produtos biológicos, porque certos desvios de qualidade não são detectados nos ensaios de controle de qualidade realizados no produto terminado

Seção I

Requisitos Gerais

Art. 329° Devem ser estabelecidos controles adequados em todas as etapas de fabricação a fim de assegurar a qualidade do insumo farmacêutico ativo.

Art. 330° Devem ser realizados controles ambientais e dos equipamentos a fim de minimizar o risco de contaminação.

Parágrafo único. Os critérios de aceitação para a qualidade do ambiente e a freqüência de seu monitoramento dependerão da etapa de produção e das condições em que se realiza a produção (sistema fechado, aberto ou de contenção)

Art. 331° Os controles do processo devem considerar:

I - manutenção do banco de células;

II - inoculação e expansão adequada do cultivo;

III - controle dos parâmetros operacionais críticos durante o cultivo e a fermentação, recuperação e purificação do produto de interesse;

IV - monitoramento do processo em relação ao crescimento celular e viabilidade;

V - implementação de procedimentos de recuperação e purificação que removam células, resíduos celulares, componentes do meio e outras impurezas relacionadas ao processo ou ao produto, bem como outros contaminantes, a fim de proteger o insumo farmacêutico ativo de alterações na qualidade e de contaminação, principalmente microbiológica;

VI - monitoramento da carga biológica e quando necessário, dos níveis de endotoxinas, nas etapas apropriadas da produção; e

VII - garantir segurança do produto em relação à contaminação viral, quando aplicável.

Seção II

Pessoal

Art. 332° O pessoal não deve passar das áreas onde se manipulam microrganismos ou animais vivos para instalações onde se trabalha com outros produtos ou organismos, a menos que se apliquem medidas de descontaminação definidas, inclusive a troca de uniforme e calçados.

Art. 333° Quando se fabricam vacinas BCG, o acesso às áreas de produção deve ser restrito ao pessoal cuidadosamente monitorado por exames médicos periódicos.

Seção III

Instalações e equipamentos

Art. 334° Deve-se evitar a disseminação pelo ar, dos microrganismos patogênicos manipulados na produção.

Art. 335° Nas áreas utilizadas para a produção de produtos em campanha, as instalações e a disposição dos equipamentos devem permitir limpeza e sanitização rigorosas após a produção, e quando necessário, a descontaminação eficaz através de esterilização e/ou fumigação.

Parágrafo único. Todos os processos e equipamentos utilizados devem ser validados/ qualificados.

Art. 336° Os microrganismos vivos devem ser manipulados em equipamentos e com procedimentos que assegurem a manutenção da pureza das culturas, bem como, proteja o operador da contaminação com o referido microrganismo.

Art. 337° Produtos biológicos provenientes de microrganismos esporulados devem ser manipulados em instalações exclusivas para este grupo de produtos, até que se termine o processo de inativação.

Parágrafo único. Quando se tratar de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum e Clostridium tetani, devem ser utilizadas instalações isoladas e destinadas exclusivamente, para cada um desses produtos.

Art. 338° Quando em uma instalação ou conjunto de instalações se realizam preparações de microrganismos esporulados para produção em campanha, deve ser produzido somente um produto de cada vez.

Art. 339° A contaminação cruzada pode ser evitada através da adoção das seguintes medidas, quando aplicável:

I - transferir os materiais biológicos com segurança;

II - trocar de vestuário quando entrar em áreas produtivas diferentes;

III - limpar e descontaminar cuidadosamente os equipamentos e elementos filtrantes, quando aplicável;

IV - tomar precauções contra os riscos de contaminação causados pela recirculação do ar no ambiente limpo ou pelo retorno acidental do ar eliminado;

V - utilizar "sistemas fechados" na produção;

VI - tomar precauções para prevenir a formação de aerossóis (principalmente por centrifugação e misturas); e

VII - proibir a entrada de amostras de espécimes patológicas não utilizadas no processo de produção nas áreas utilizadas para a produção de substâncias biológicas.

Art. 340° A preparação de produtos estéreis deve ser realizada em área limpa com pressão positiva de ar.

Parágrafo único. Todos os organismos considerados patogênicos devem ser manipulados com pressão negativa de ar, em locais especialmente reservados para esse propósito, de acordo com as normas de contenção e biossegurança para o produto em questão.

Art. 341° As áreas onde se manipulam microorganismos patogênicos devem ter sistema exclusivo de circulação do ar e este não deve ser recirculado.

Parágrafo único. O ar deve ser eliminado através de filtros esterilizantes cujo funcionamento e eficiência devem ser verificados periodicamente. Os filtros utilizados devem ser incinerados após o descarte.

Art. 342° Quando forem utilizados na produção microorganismos patógenos, a área de produção deve possuir sistemas específicos de descontaminação dos efluentes.

Art. 343° As tubulações, válvulas e filtros de ventilação dos equipamentos devem ser projetados de forma a facilitar sua limpeza e esterilização.

Art. 344° Os filtros de ventilação devem ser hidrofóbicos e devem ser adequados para seu uso proposto.

Seção IV

Manutenção do banco de células e registros

Art. 345° É responsabilidade do fabricante a qualidade de cada banco de células, garantindo a rastreabilidade, identidade, pureza, viabilidade e demais testes a serem realizados em cada banco, conforme as características biológicas das células.

Art. 346° Os bancos de células mestre e de trabalho utilizados na fabricação de produtos biológicos devem ser estabelecidos conforme os princípios de Boas Práticas de Fabricação.

Parágrafo único. Devem ser armazenados separados de outros materiais com acesso restrito a pessoas autorizadas

Art. 347° Para garantir a produção contínua do insumo biológico, os fabricantes devem ter planos para prevenir que algum evento não desejado como incêndio, queda de energia ou erro humano, possa inutilizar o banco de células.

Parágrafo único. Tais planos podem incluir armazenamento dos frascos do banco de células em múltiplos locais.

Art. 348° O banco de células deve ser mantido sob as condições de armazenagem adequadas para manter a viabilidade celular e evitar contaminação.

Art. 349° Deve haver procedimentos para evitar contaminação do banco de células, principalmente durante sua manipulação.

Art. 350° Os bancos de células de trabalho recém preparados devem ser qualificados através de caracterização e testes apropriados.

Art. 351° Devem ser mantidos registros das condições de armazenagem e do uso dos frascos do banco de células, de forma a permitir sua rastreabilidade.

Art. 352° Deve ser feito o monitoramento da estabilidade do banco de células (quando apropriado) sob condições de armazenagem definidas, para determinar sua adequação para uso.

Art. 353° Deve haver controle e registro do número de repiques/passagens das cepas utilizadas.

Seção V

Cultura de células/Fermentação

Art. 254° Quando é necessária a adição asséptica de substrato celular, meio de cultura, tampões, gases, ou outros componentes, sistemas fechados ou de contenção devem ser usados, se possível.

Parágrafo único. Se a inoculação inicial, transferências ou adições posteriores (meio, tampões e outros componentes) são realizadas em recipientes abertos, deve haver controles e procedimentos para minimizar o risco de contaminação.

Art. 355° Quando a qualidade do produto pode ser afetada por contaminação microbiana, manipulações usando recipientes abertos devem ser realizadas sob fluxo unidirecional ou em ambientes semelhantemente controlados.

Art. 356° O pessoal deve estar adequadamente paramentado e deve ter precauções especiais no manuseio das culturas.

Art. 357° Parâmetros operacionais críticos (como por exemplo, temperatura, pH, velocidade de agitação, concentração de gases, pressão) devem ser monitorados para garantir consistência com o processo estabelecido.

Parágrafo único. Crescimento celular, viabilidade (para a maioria dos processos de cultura celular), e, quando apropriado, produtividade e rendimento também devem ser monitorados

Art. 358° Os equipamentos para cultivo celular devem ser limpos e quando apropriado esterilizados após o uso.

Art. 359° Quando apropriado, o meio de cultura deve ser esterilizado antes do uso a fim de preservar a qualidade do insumo farmacêutico ativo.

Parágrafo único. O procedimento de esterilização deve ser validado.

Art. 360° Deve haver procedimentos para detectar contaminações e estabelecer a ação a ser tomada, incluindo procedimentos para determinar o impacto da contaminação no produto.

Art. 361° Microorganismos estranhos observados durante o processo de fermentação devem ser identificados e o efeito de sua presença na qualidade do produto deve ser avaliado.

Parágrafo único. Os resultados de tais verificações devem ser levados em consideração na disposição do produto fabricado.

Art. 362° Devem ser mantidos registros dos casos de contaminação.

Art. 363° Deve haver procedimentos para descontaminação dos equipamentos.

Art. 364° Os procedimentos de limpeza dos equipamentos devem ser validados.

Seção VI

Recuperação e Purificação

Art. 365° As etapas de recuperação, seja para remoção de células ou componentes celulares, ou para coletar componentes celulares após ruptura, devem ser realizadas em equipamento e áreas apropriadas de forma a minimizar o risco de contaminação.

Art. 366° Os procedimentos de recuperação e purificação que removem ou inativam o organismo produtor, restos celulares e componentes do meio de cultura e do processo devem ser adequados para assegurar que o insumo farmacêutico ativo seja recuperado consistentemente.

Art. 367° Quando for realizado um processo de inativação durante a produção devem ser tomadas medidas para evitar o risco de contaminação cruzada entre os produtos ativos e inativos.

Art. 368° Todos os equipamentos devem ser limpos e quando aplicável esterilizados, de forma a garantir que a qualidade do insumo farmacêutico ativo não seja comprometida.

Art. 369° Quando forem utilizados sistemas abertos, a purificação deverá ser realizada em condições ambientais apropriadas para a preservação da qualidade do produto.

Art. 370° A(s) coluna(s) cromatográfica(s) e membranas utilizada(s) no processo de purificação deve(m) ser dedicada(s) por produto quando apropriado, devendo ser esterilizada(s) ou sanitizada(s) após cada lote.

§ 1º Deve-se definir a vida útil da resina utilizada e estipular o prazo de validade para a esterilização e/ou sanitização.

§ 2º Deve-se estabelecer limites máximos de carga microbiana e endotoxinas da coluna e monitorá-los.

Seção VII

Etapas de remoção ou inativação viral

Art. 371° Deve ser demonstrado através de evidências documentais que as etapas de inativação ou remoção viral são efetivas.

Art. 372° Precauções apropriadas devem ser tomadas para prevenir contaminação viral das etapas pós remoção/inativação viral pelas etapas pré remoção/inativação viral.

Parágrafo único. Os processos realizados em sistemas abertos deverão ser separados e ter unidades de tratamento de ar separadas.

Art. 373° Se o mesmo equipamento for utilizado para diferentes etapas do processo de purificação, procedimentos apropriados de limpeza e sanitização devem ser empregados antes da reutilização.

Parágrafo único. Precauções apropriadas devem ser tomadas para evitar a contaminação viral advinda de etapas anteriores.

Art. 374° Quando utilizados produtos químicos para a inativação, estes não devem interferir na qualidade do insumo farmacêutico ativo.

Estas são as perguntas e respostas presentes no "ICH Q7 Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers":

Question 18.1 "Does ICH Q7 expect validation for viral removal/viral inactivation steps for biological/biotechnological products?"

Answer 18.1 "Yes. According to [ICH Q7, Section 18.51], viral inactivation/removal steps are considered critical for some processes (e.g., cell lines of human and animal origin [ICH Q5A, Section 1]. Parameters for validation should be established in accordance with [ICH Q5A, Q5D and Q6B]. Due to the potential for contamination [ICH Q5A, Section 2.B], viral inactivation studies should be performed in a separate and typically smaller laboratory facility [ICH Q11, Section 7.2] and not in a clinical or commercial manufacturing facility."

 

Question 18.2 "Do [ICH Q7, Sections 18.14, 18.2] apply to classical fermentation and biotechnology?"

Answer 18.2 "For ‘classical fermentation’, the text from [ICH Q7, Section 18.14] ‘…this guide covers cell culture/fermentation from the point at which a vial of the cell bank is retrieved for use in manufacturing’ refers to ‘classical fermentation’ and not to the ‘biotechnology fermentation/cell culture’. Although the entire ICH Q7 Guideline does not apply prior to the introduction of cells into the classical fermentation process, as shown in Table 1 of [ICH Q7, Section 1.3], an appropriate level of GMP controls suitable for cell banks should be established. For ‘biotechnology fermentation/cell culture’ [ICH Q7, Section 18.2] on ‘Cell Bank Maintenance and Record Keeping’ applies specifically to biotechnology fermentation/cell culture because ICH Q7 starts with the maintenance of the working cell bank [ICH Q7, Section 1.3, Table 1]. Although for biotech products the entire ICH Q7 Guideline does not apply prior to the maintenance of the working cell bank, an appropriate level of GMP controls suitable for cell banks should be established. See also [ICH Q5B, ICH Q5D]."


Esta é a tradução e adaptação à RDC nº 69/2014:

Pergunta 18.1 "É esperado na RDC 69/14 que haja validação para as etapas de remoção / inativação viral  para produtos biológicos / biotecnológicos?"

Resposta 18.1 "Sim. De acordo com o artigo 371, deve ser demonstrado, por meio de evidências documentais, a efetividade das etapas de inativação ou remoção viral. Ainda o guia Q7 ICH, Seção 18.51, afirma que estas etapas são consideradas críticas para alguns processos (por exemplo, linhas celulares de origem humana e animal [Q5A ICH, Secção 1]). Parâmetros para validação são estabelecidos nos guias ICH Q5A, Q5D e Q6B."

 

Pergunta 18.2 "A RDC 69/14  (Artigos 327 a 374) aplica-se à fermentação clássica e à biotecnologia?"

Resposta 18.2 "Segundo o anexo I da RDC 69/14, a fermentação clássica aplica-se a partir do ponto onde o banco de células é introduzido no processo produtivo. A Seção 18.14, do ICH Q7, também estabelece que a abrangência do guia a partir do ponto em que o banco de células é introduzido na fabricação refere-se a "fermentação clássica" e não para a "fermentação biotecnológica / cultura celular". Embora toda a RDC 69/14 e o guia ICH Q7 não se apliquem a etapas anteriores da introdução do banco de células no processo de fermentação clássica, deve ser estabelecido um nível adequado de controles para estes bancos. Os Artigos 345 a 353, sobre "Manutenção do banco celular e manutenção de registros" aplicam-se especificamente à fermentação / cultura celular biotecnológica [ICH Q7, Seção 1.3 , Tabela 1]. Veja também [ICH Q5B, ICH Q5D]."


Comente as traduções das perguntas sobre o CAPÍTULO XVIII - INSUMOS FARMACÊUTICOS ATIVOS OBTIDOS POR CULTURAS DE CÉLULAS/FERMENTAÇÃO (Artigos 327 a 374):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO XVIII - INSUMOS FARMACÊUTICOS ATIVOS OBTIDOS POR CULTURAS DE CÉLULAS/FERMENTAÇÃO (Artigos 327 a 374):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

CAPÍTULO XIX

INSUMOS FARMACÊUTICOS ATIVOS DE ORIGEM VEGETAL

Art. 375° Este capítulo não contempla os fabricantes de insumos farmacêuticos de origem vegetal destinados ao isolamento de substâncias puras, e não abrange a combinação de matéria-prima vegetal com materiais de origens animal e mineral, substâncias químicas isoladas, entre outras.

Seção I

Sanitização e higiene

Art. 376° Devido a sua origem, as matérias-primas vegetais podem conter contaminantes microbiológicos. Para evitar alterações e reduzir a contaminação em geral, são necessárias sanitização e higiene durante a fabricação.

Art. 377° O resíduo proveniente da fabricação deve ser descartado regularmente, em recipientes claramente identificados, que devem ser mantidos fechados, de modo a manter a higiene na área de produção.

Seção II

Reclamações

Art. 378° O responsável pelas reclamações e decisões quanto às medidas a serem tomadas deve ter treinamento apropriado e experiência nos aspectos específicos relacionados a insumos farmacêuticos de origem vegetal.

Seção III

Auto-inspeção

Art. 379° Ao menos um membro da equipe de auto-inspeção deve ter conhecimentos específicos relacionados a insumos farmacêuticos de origem vegetal.

Seção IV

Pessoal

Art. 380° A liberação dos produtos deve ser autorizada por funcionário que tenha conhecimento dos aspectos específicos de produção e de controle de qualidade relacionados a insumos farmacêuticos de origem vegetal.

Art. 381° O pessoal da produção e do controle de qualidade deve ter treinamento adequado nas questões específicas relevantes a insumos farmacêuticos de origem vegetal.

Art. 382° Todo pessoal deve ser protegido do contato com matérias-primas vegetais potencialmente alergênicas por meio de roupas e equipamentos de proteção individual adequados.

Seção V

Instalações

Art. 383° Para proteger o material armazenado sem embalagem e reduzir o risco de ataques por pragas, o tempo de armazenagem da matéria-prima vegetal deve ser mínimo e atender a especificação da matéria-prima.

Art. 384° O armazenamento de matéria-prima vegetal pode exigir condições especiais de umidade, temperatura e proteção da luz, conforme especificações técnicas. Devem ser tomadas medidas apropriadas para garantir que essas condições sejam mantidas, monitoradas e registradas.

Art. 385° Na produção deve ser dada atenção particular às áreas onde se realiza o processamento das etapas que geram poeira, devendo ser providas de sistema de exaustão adequado, inclusive com coleta do produto de exaustão, não permitindo que o pó contamine o ar externo.

Art. 386° Nas etapas de produção que gerem vapores deve ser empregado um mecanismo adequado de exaustão de ar para evitar o seu acúmulo, de forma a minimizar a contaminação cruzada e ambiental.

Seção VI

Documentação

Art. 387° As especificações referentes à Planta Medicinal devem incluir, no mínimo, as seguintes informações.

I - nomenclatura botânica completa;

II - detalhes da origem: data, hora, local da coleta/colheita, condições do tempo, entre outros;

III - parte da planta utilizada;

IV - caracterização organoléptica;

V - descrição macroscópica;

VI - descrição microscópica; e

VII - pesquisa de contaminantes e impurezas (pesticidas e metais pesados).

Art. 388° As especificações referentes à Droga Vegetal devem incluir, no mínimo, as seguintes informações, quando aplicável:

I - nomenclatura botânica completa;

II - detalhes da origem: data, hora, local da coleta/colheita, condições do tempo, entre outros;

III - parte da planta utilizada;

IV - caracterização organoléptica;

V - descrição macroscópica;

VI - descrição microscópica;

VII - prospecção fitoquímica ou perfil cromatográfico;

VIII - análise quantitativa dos princípios ativos e/ou marcadores;

IX - estado de divisão da droga ou granulometria;

X - testes de pureza e integridade;

XI - testes quanto a metais pesados e prováveis contaminantes, materiais estranhos e adulterantes;

XII - testes quanto à contaminação microbiológica, resíduos de fumigantes (se aplicável), micotoxinas e radioatividade (se aplicável) e seus limites aceitáveis;

XIII - referência da monografia farmacopéica. Caso não tenha referência em compêndios oficiais, apresentar especificações e metodologias desenvolvidas e validadas; e

XIV - pesquisa de contaminantes e impurezas (pesticidas e metais pesados).

Art. 389° As especificações referentes ao Derivado Vegetal devem incluir, ao menos, as seguintes informações, quando aplicável:

I - nomenclatura botânica completa;

II - parte da planta utilizada;

III - caracterização organoléptica;

IV - líquidos extratores, excipientes e/ou veículos utilizados na extração;

V - teor alcoólico;

VI - análise qualitativa e quantitativa dos princípios ativos e/ou marcadores;

VII - proporção quantitativa entre a planta medicinal fresca ou droga vegetal e o extrato;

VIII - análise microbiológica;

IX - testes de pureza e integridade; e

X - referência da monografia farmacopeica. Caso não tenha referência em compêndios oficiais, apresentar especificações e metodologias desenvolvidas e validadas.

Seção VII

Produção

Art. 390° As instruções de produção devem descrever as diferentes operações a serem desempenhadas, incluindo o tempo e, se aplicável, as temperaturas exigidas no processo.

Art. 391° As condições de secagem devem ser apropriadas à matéria-prima vegetal processada.

Parágrafo único. Quando a planta tiver de ser processada, sem secar, deverá ser justificado o uso da planta medicinal fresca.

Art. 392° Para a produção de extratos, as instruções devem especificar detalhes do método e solventes utilizados, a temperatura e o tempo necessários à extração e quaisquer etapas e métodos de concentração utilizados.

Seção VIII

Embalagem e rotulagem

Art. 393° As embalagens devem estar claramente identificadas com as seguintes informações:

I - nomenclatura botânica oficial;

II - forma de apresentação do produto;

III - número do lote;

IV - prazo de validade e data de fabricação;

V - quantidade e sua respectiva unidade de medida;

VI - advertências, se necessárias;

VII - condições de armazenamento;

VIII - nome, identificação e endereço do fabricante;

IX - nome do fornecedor, se aplicável;

X - nome do responsável técnico e inscrição no conselho de classe; e

XI - outros requisitos conforme a categoria de produtos de acordo com a legislação específica.

Comente sobre o CAPÍTULO XIX - INSUMOS FARMACÊUTICOS ATIVOS DE ORIGEM VEGETAL (Artigos 375 a 393):

Formule uma pergunta sobre o CAPÍTULO XIX - INSUMOS FARMACÊUTICOS ATIVOS DE ORIGEM VEGETAL (Artigos 375 a 393):

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

ANEXO I

Comente sobre o ANEXO 1:

Formule uma pergunta sobre o ANEXO 1:

Identifique o item ao qual você se refere.

Ex.: Art. 250. Deve ser definido o método de amostragem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.
Pergunta: Xxxxxxxxxxxxxxx?

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